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非小细胞肺癌
新辅助免疫治疗在临床中的应用进展
2024-04-06
·
行舟Drug
免疫疗法
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非小细胞肺癌
新辅助免疫治疗在临床中的应用进展来源《中国现代医学杂志》 2024年1月 第34卷第2期作者李鹏飞,韩天赐辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)胸外科摘要
肺癌
的发病率和病死率普遍较高,严重威胁大众身体健康。目前,手术仍然是对能够切除的
非小细胞肺癌(NSCLC)
的良好干预策略。免疫检测点类的抑制药物的出现极大程度上改变了
NSCLC
的干预效果。随着研究深入,免疫检查点抑制剂在治疗
NSCLC
的安全性和可行性方面也有着优异的表现,但仍缺乏远期预后评估,以及公认合理的治疗方案和疗程等。该文将阐述新辅助免疫治疗可切除的
NSCLC
的发展过程、作用机制及研究现状。关键词
非小细胞肺癌
;新辅助免疫治疗;新辅助化疗;免疫检查点抑制剂_正文_2023年世界卫生组织国际癌症研究机构公布的数据显示,虽然
肺癌
的发病率已降至全球第2位,但病死率仍居首位[1]。2022年全球100多万人死于
肺癌
,其中
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)
约占85%。而
肺癌
在我国的发病率和病死率仍居第一[2]。1新辅助免疫治疗
NSCLC
的作用机制1.1 新辅助免疫作用机制19世纪90年代早期,全球首次出现了一种
肉瘤
治疗的免疫疗法,其方法涉及使用灭活菌毒素[3]。不久之后的研究揭示了一类免疫检查点(immune checkpoint, ICI)受体,这些受体通常存在于T细胞,能够抵抗激发过度的免疫功能。ICI抗癌治疗策略引入的作用是诱导有效的免疫应答,从而促进长期的抗
肿瘤
效果。最新临床研究已经明确,应用ICI治疗的患者能够获得更高的疾病缓解率和更好的结果[4-7]。程序形式细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1, PD-1)或程序形式死亡配体-1(programmed cell death-ligand1, PD-L1)、具有细胞毒性的T淋巴细胞具体抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)为最常见的免疫检查点受体[8-9]。自身免疫系统的应答是通过T细胞与
肿瘤
细胞互相作用后,生成互相制衡的细胞活化与抑制信号激发。
CTLA-4
和
PD-L1
为两类分布在T细胞上的免疫应答受体。
CTLA-4
为其中一类共刺激分子,表达在T细胞表面上,起到抑制和抵抗
CD28
的作用。
CD28
是从根本上调控T细胞活化的诱导期的一类激活态T细胞共刺激受体。有研究用药物抑制
CTLA-4
,主要使
CTLA-4
受体竞争性结合,不再抑制
CD28
,激活
肿瘤
特异性T细胞,实现抑制
肿瘤
的目的[10]。另一类免疫应答受体
PD-1
,属于免疫球蛋白(Immunoglobulin, IG)B7-CD28家族,包含
PD-L1
和PD-L22个配体。其中,
PD-L1
是最主要的配体,在多种
恶性肿瘤
中高表达,包括
食管癌
[11-12]。
恶性肿瘤
的发生多起因于
肿瘤
发生免疫逃逸,即
PD-L1
与
PD-1
结合,逃避了
PD-1
路径上的免疫检查点,激活了T细胞的程序化死亡。若要提升内因性抗肿免疫活性,可阻断
PD-1
/
PD-L1
信号传输途径,从而逆转
肿瘤
免疫微环境[13-14]。1.2 辅助免疫治疗加化疗机制分析化疗是对
癌症
进行干预的有效手段之一,其通过摧毁
肿瘤
细胞来减轻
肿瘤
负担,最终实现治疗目标。近年来免疫药物逐渐应用于
癌症
的治疗。
癌症
患者通过化疗干预,细胞发生突变,出现抗原点,通过相关作用的干预,提高免疫治疗的效果[15-16]。部分药物能够促进细胞的死亡,激活机体的免疫反应,这些化疗药物还可以影响
肿瘤
细胞组织相容类型复合体Ⅰ的形成,对相关因子的生成形成干扰,影响体内T细胞数量[16]。因此,联合新辅助免疫治疗与化疗可能更有利于激活人体免疫系统。相比单独应用,这种联合治疗策略可能具有更显著的抗
肿瘤
效果。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取,排版与编辑为原创。如转载,请尊重劳动成果,注明【来源:凡默谷公众号】。2新辅助免疫治疗方案2.1
PD-1
单抗2.1.1
Pembrolizumab
在2019年,EICHHORN等[17]启动了NEOMUN研究,该研究的目标是探讨Ⅱ~ⅢA期可切除
NSCLC
患者的治疗方案。在NEOMUN研究中,患者首先接受2个疗程的
Pembrolizumab
诱导治疗,然后进行手术切除,紧接着继续接受辅助化疗和/或放疗。虽然该研究仅有15例患者,但所有患者都成功进行R0切除手术。然而,由于治疗相关的不良事件(treatment-related adverse event, TRAE),其中3例患者免疫治疗过程中断。值得一提的是,其中2例患者分别实现了主要病理缓解(major pathological remission, MPR)和病理完全缓解(pathological complete response, pCR)[18]。同时,TONG等[19]在2019年进行的TOP1501研究中进行了Ⅱ期试验,30例
NSCLC
患者均处于IB~ⅢA期且可以接受手术切除。这些患者在手术前接受2个疗程
Pembrolizumab
新辅助治疗,术后继续接受4个疗程的
Pembrolizumab
辅助治疗。最终,22例患者成功地进行了R0切除手术,其中11例患者
肿瘤
缩小,但有5例患者因病情进展无法进行手术切除。>50%患者实现了
肿瘤
病理缓解,占入组患者的80%,且28%患者达到MPR,12%患者达到pCR。2.1.2
Nivolumab
在2018年,FORDE等[20]首次发表了有关新辅助免疫治疗在
NSCLC
中应用的Check Mate-159研究,旨在评估
PD-1
药物
Nivolumab
新辅助治疗的可行性和安全性。这项研究纳入了22例未经治疗、可切除的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者。20例患者手术前予以
Nivolumab
干预措施;1例患者由于治疗过程中出现3级
肺炎
,接受1个疗程的
Nivolumab
治疗后即进行手术干预。结果发现患者的耐受程度相对较好,而且负面反应的发生率仅为23%(5/22),其中3级不良反应仅1例,且未影响手术进程。此外,高达45%(9/20)患者的
肿瘤
病理达到MPR,其中3例患者达到pCR,在术后12个月的中位随访时间中,80%(16/20)患者无明显复发。NEOSTAR临床试验对比患者接受新辅助免疫单药与双免疫药物治疗
NSCLC
的疗效[21]。这项试验共纳入44例Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者,23例实施
Nivolumab
干预对策,21例实施
Nivolumab
和
Ipilimumab
干预措施。
Nivolumab
组、
Nivolumab
+
Ipilimumab
组分别有13%和5%患者发生了治疗相关的3、4级不良反应。39例实施手术干预(
Nivolumab
组22例,
Nivolumab
+
Ipilimumab
组17例),术后
Nivolumab
组、
Nivolumab
+
Ipilimumab
组的MPR率分别为17%和33%,pCR率分别为9%和29%,提示联合用药更优。NADIM是首个研究可切除ⅢA期NSCLC患者的新辅助免疫治疗联合化疗效果的试验[22]。该研究采用了开放性、多中心、Ⅱ期的设计,共有46例潜在可切除的ⅢA期NSCLC患者参与。这些患者接受
紫杉醇
、
卡铂
、
Nivolumab
治疗,共3个疗程。在治疗过程中,14例患者经历治疗相关的3、4级不良反应,但未出现手术延迟或死亡事件,进一步证实联合治疗方案的安全性。最终,89%患者(41/46)成功进行根治手术切除,而令人鼓舞的是,83%患者达到MPR,其中59%患者达到pCR。此外,77%患者无进展生存期达术后24个月,进一步证实新辅助免疫治疗联合化疗的可行性。2.1.3 SintilimabGAO等[23]在
中国医学科学院肿瘤医院
进行了一项新辅助免疫药物
Sintilimab
治疗
NSCLC
患者的临床试验。该研究纳入40例ⅠA~ⅢB期NSCLC患者。
Sintilimab
治疗2个疗程后,4例患者发生≥3级不良反应。随后,37例患者行根治性手术治疗,没有因此手术延迟。术后病理结果显示,40.5%(15/37)患者达到MPR,16.2%(6/37)患者达到pCR。值得注意的是,与
腺癌
相比,鳞癌患者疗效更好;而且MPR与
肿瘤
相关代谢摄取数值减少有关。另一方面,上海肺科医院的ZHANG等[24]发布了一项化疗联合
Sintilimab
新辅助治疗的临床试验结果。这项试验纳入了50例ⅢA期NSCLC患者。这些患者在接受2~4周期的新辅助治疗后,46%(23/50)患者出现部分缓解,48%(24/50)患者病情稳定。30例患者接受R0切除手术,43%(13/30)达到MPR,20%(6/30)达到pCR。该研究进一步证明新辅助治疗策略在
NSCLC
患者中有潜在效益。2.1.4
Toripalimab
联合化疗目前针对
NSCLC
的
Toripalimab
暂未获批。但在2021年
Toripalimab
应用于可切除、ⅢA期或T3、4 N2ⅢB期
NSCLC
的Ⅱ期试验共纳入33例患者进行3个疗程的
Toripalimab
联合化疗[25]。29例行R0切除手术的患者中,20例达MPR,15例达到pCR,24例患者术后TNM分期较术前下降。2.2 以
PD-L1
为靶点的新辅助免疫治疗2.2.1
Atezolizumab
2021年报道的LCMC3试验,对
NSCLC
患者应用
PD-L1
单抗Atezolizumab新辅助治疗进行Ⅱ期临床研究,共纳入181例未经治疗的ⅠB~ⅢB期NSCLC患者,
Atezolizumab
干预2个疗程后实施手术[26]。研究结果表明,新辅助免疫干预的不良反应少,发生≥3级不良反应的患者仅有11例(6%),无手术延迟患者。88%(159/181)患者接受了手术治疗,其中R0完全切除率为91%(145/159),
R1
切除率为4%(7/159),
R2
切除率为4%(7/159)。有驱动基因突变的患者占9%(15/159)。在无驱动基因突变的144例患者中,20.8%(30/144)达到MPR,其中33.3%(10/30)达到pCR。Ⅰ、Ⅱ期患者1年生存率为92%,无病生存率为85%;Ⅲ期患者1年生存率为95%,无病生存率为85%[26]。这些数据表明,不同病情程度患者均在新辅助治疗中表现出良好的生存结果,为这一治疗策略的有效性提供有力的支持。之后发表的分析结果也显示,
PD-L1
表达率≥50%患者中,33%达到MPR;而在
PD-L1
表达率<50%患者中,仅有11%达到MPR[27]。2.2.2 DurvalumabACTS-30单臂ⅠB期临床试验共纳入26例
NSCLC
患者,其中24例为Ⅲ期潜在可手术
NSCLC
患者[28]。
Durvalumab
化疗、放疗新辅助治疗后,仅有16.7%(4/24)患者出现3、4级不良反应,无死亡患者,表明联合方案具有安全性和可靠性。目前18例行手术治疗,14例达到MPR,7例达到pCR,进一步证实了该方案的有效性。3新辅助免疫治疗存在的问题在CheckMate-159试验中,2例患者接受新辅助免疫治疗后影像检查提示
肿瘤
较前增大,初步评估为
肿瘤
进展,但是术后病理证实为MPR和pCR,提示在免疫治疗过程中有假性进展,这可能是由于较多的淋巴细胞浸润在
肿瘤
周围,导致影像学显示肿物增大进而评估为进展的假象,但是假性进展的患者仍可从后续的免疫治疗中获益[29]。然而,也有极少数患者在治疗后出现影像学或临床症状的迅速恶化,被称为超进展。这些患者不适合继续接受免疫治疗,需寻求其他治疗。这种超进展的发生需要更深入的研究和策略来识别和处理。当可切除
NSCLC
患者出现影像学进展时,由于可能存在假性进展,此时误判可能会导致手术延误,甚至使患者失去手术机会。所以在临床工作中,医师如何正确判断和鉴别假性进展和超进展将决定患者的治疗策略,进而影响患者预后[30-31]。目前,关于可切除
NSCLC
患者的新辅助免疫治疗的Ⅲ期相关试验正在探究中,对免疫检测位点抑制药物的方式还需进一步探究及分析。相关试验主要是2~4个疗程的干预方法,例如LCMC3试验[17]和NEOMUN试验[32]中,受试者接受2个疗程的免疫检查点抑制剂,而在NADIM试验中,受试对象接受3个疗程的治疗。这种多样性反映了新辅助免疫治疗方案和疗程选择的灵活性。然而,如何在手术时机和治疗效果之间找到最佳平衡,最大程度地满足患者需求,仍需要更深入的研究和讨论,以便为患者提供最佳的医疗服务。4总结与展望新辅助免疫治疗在
NSCLC
中已显示出其有效性和安全性。然而,研究人员也提出了一些新的挑战,如免疫治疗方案和手术时机的选择,以及如何有效区分假性进展和超进展。未来,随着免疫治疗的基础理论及临床实践探究,这种方式会发挥重要作用。目前,研究人员正在努力建立
NSCLC
细胞特异性的免疫检测,以期改善患者的免疫疗效。此外,更多的细胞和分子等多学科研究也将有助于更好地了解
NSCLC
,并且探究出更有效、安全的综合治疗方法。免疫治疗可能是
NSCLC
患者的辅助治疗方式之一,为患者带来更长的生存期和更好的疗效。参考文献详见《中国现代医学杂志》 2024年1月 第34卷第2期文章信息源于公众号凡默谷,登载该文章目的为更广泛的传递行业信息,不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有,文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权,若无意侵犯版权,请联系小编删除。学如逆水行舟,不进则退;心似平原走马,易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读
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机构
中国医学科学院肿瘤医院
适应症
非小细胞肺癌
肺癌
肉瘤
[+4]
靶点
CTLA4
PDL1
CD28
[+3]
药物
帕博利珠单抗
纳武利尤单抗
伊匹木单抗
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标准版
¥
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