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赛诺菲
本想7.5亿美元买下其管线,这家围绕修饰基因的创新药企强在何处?
2024-01-04
·
动脉网
孤儿药
临床2期
临床1期
基因疗法
为何两个拥有相同致病基因的人会出现完全不同的疾病症状?甚至在某些情况下,一个人可能完全不会表现出疾病症状?早在2010年就有学者关注这一问题。当年一文关于单基因遗传
病囊性纤维化
的可变症状的论述,将修饰基因引入了大众的视线。一些被预计会出现严重疾病症状的患者,却仅出现轻微症状,这便是遗传修饰因子在起作用。遗传修饰因子(也被称为修饰基因)是一种特定的基因,它可以改善甚至消除由致病基因引起的症状。修饰基因的存在让科学家们找到了一种新的治疗遗传病症的思路——利用遗传修饰因子对遗传病进行治疗干预。
Maze Therapeutics
(以下简称“
Maze
”)就是将这个思路落实到临床的一家生物制药公司。
Maze
成立于2018年,总部位于美国旧金山。该公司专注于研究人类自然遗传变异情况,并在实验室中进行大规模的基因筛查,以期发现可以帮助人类免受疾病困扰的基因。Maze聚集了遗传病领域众多知名学者,包括Mark Daly博士、Stephen Elledge博士、Aaron Gitler博士、Sekar Kathiresan医学博士和Jonathan Weissman博士。
Maze
部分科学家介绍 动脉网制图
Maze
将先进的数据科学方法与一套强大的研发能力相结合,致力于为遗传疾病患者开发新型精准药物。因此,
Maze
开发了CompassTM平台——它整合了人类基因数据、功能基因组学工具和数据科学技术,以探索已知基因之间的新联系,以及这些联系对易感性、发病时间和疾病进展速度的影响。透过对大规模人类遗传数据的分析,
Maze
致力将可利用的生物分子转化为新型药物。CompassTM平台(图源:Maze官网)10条产品管线,其中两款产品进入临床研究阶段2022年1月,
Maze
宣布完成1.9亿美元的融资。此次融资由
Matrix Capital Management
领投,General Catalyst、a16z Bio+Health、Woodline Partners 等机构参投。融资所获资金将用于推进
Maze
针对经人类遗传学验证的9个精准药物项目,以治疗罕见病、
心血管疾病
和
眼科疾病
。其中3个先导研发项目为治疗庞贝症的
MZE001
项目、治疗
慢性肾病
的
APOL1
项目、以及治疗
肌萎缩侧索硬化(ALS)
的ATXN2项目。Maze研发管线(图源:Maze官网)●
MZE001
项目:临床Ⅱ期,获“孤儿药”称号进展最快的是处在临床2期的治疗
庞贝病
的
GYS1
小分子抑制剂MZE001。此前,
Maze
公布了
MZE001
于临床1期试验中的积极结果。在临床前疾病模型中,
MZE001
的治疗显示出对
GYS1
的强效选择性抑制,通过减少底物的方法减少了糖原的积累。重要的是,在多个临床前研究中,
MZE001
治疗的耐受性普遍良好,没有观察到靶上或靶外毒性。作为
GYS1
抑制剂,
MZE001
通过选择性抑制
GYS1
,限制致病性肝糖原的积聚,实现对
庞贝病
的治疗。从机制来说,
庞贝病
属于一种常染色隐性遗传病,患者染色体中编码酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)的基因发生突变后,体内因缺乏GAA而无法分解肝醣,导致肌肉无力、呼吸困难等功能障碍。
早发型庞贝病
病情进展迅速,患者周岁左右便有可能死于
心力衰竭
。而
晚发型庞贝病
则会带来多器官、系统不可逆的进行性损伤,也极大影响患者生活质量。目前,
庞贝病
的特异性有效疗法仅有酶替代治疗(ERT),但费用昂贵,且市场长期被
赛诺菲
一家占据。此次公布的数据分析显示,
MZE001
在每日两次720 mg的剂量下表现出良好的耐受性。研究人员使用了一种新型生物标志物——外周血单核细胞(PBMC)糖原,对
MZE001
在受试者中的疗效进行了评估。给药10天后,各剂量水平下PBMC糖原呈现暴露依赖性降低,这验证了
MZE001
锁定
GYS1
的靶向作用。
MZE001
试验结果(图源:Maze官网)2022年8月,美国食品药品管理局 (FDA) 已授予Maze治疗
庞贝氏症
的在研产品
MZE001
"孤儿药 "称号。●
MZE829
项目:临床Ⅰ期,展现治疗
慢性APOL1肾病
APOL1
肾病前景研发进度排在第二的新型口服
APOL1
抑制剂MZE829 已开启临床1 期试验。
MZE829
是一种口服小分子
载脂蛋白L1(APOL1)
抑制剂,旨在阻断
APOL1
孔功能,改善
APOL1
肾病的表现。
APOL-1
介导
肾病
一种由
APOL1
基因突变引起的慢性
肾病
。发表在《The Journal of Clinical Investigation》期刊的一篇文章表明,拥有西非血统的人群(包括许多非洲加勒比人和非裔美国人)容易携带
APOL1
的两个突变基因(G1和G2),并罹患蛋白尿肾病。遗传性
APOL1
基因突变引起的
肾病
是由一种功能性毒性发展而来,进而导致足状突细胞损伤。这种损伤扰乱了肾的过滤功能,导致蛋白尿的出现,并快速形成
进行性肾病
。
进行性肾病
需要透析、肾移植,甚至或引发死亡。现有的治疗方法未能解决该疾病的基因致病机制,因此需要新型、有效的针对
APOL1
的治疗方法。此前Maze已经证实,通过药物抑制
APOL1
孔道功能,可以改善
APOL1肾病(AKD)
APOL1
肾病(AKD)的急性小鼠模型中的
白蛋白尿
症状。并在2023年举行的美国肾脏病学会(American Society of Nephrology Kidney Week 2023)上,
Maze
宣布了新型 APOL1 抑制剂的最新临床前研究结果。大会上,Maze展示了一种新的慢性AKD小鼠模型,该模型为APOL1 G1/G2变异异源型。研究人员通过
感染
小鼠,使其持续高表达
APOL1
,并利用一种工程型腺相关病毒(AAV)来表达干扰素-γ(IFNγ),从而导致尿白蛋白/肌酐比值(uACR)升高和
糖尿病
肾小球硬化。结果显示,口服小分子
APOL1
抑制剂可显著逆转已在
APOL1
G1/G2转基因小鼠中建立的IFNγ诱导的白蛋白尿和肾损伤。
MZE829
试验结果(图源:Maze官网)研究结果表明,
APOL1
抑制剂MZE829有可能在
慢性 APOL1 肾病
APOL1
肾病小鼠模型中逆转
APOL1 肾病
APOL1
肾病的疾病表现。
Maze
预计在2024年下半年报告试验数据,以支持进入患者2期临床项目。● ATXN2项目:动物试验展现延寿潜力,力破
渐冻症
难题
渐冻症
(
肌萎缩侧索硬化
,ALS)是全球五大绝症之一。而目前FDA批准上市的药物仅4款且疗效甚微,因此
渐冻症
存在大量未被满足的临床需求。
Maze
公司的创始人之一、
斯坦福大学
教授Aaron Gilter通过全基因筛选发现:
ATXN2
靶点是调控
TDP-43
沉积的一个非常有效的靶点。它可限制某种蛋白质
TDP-43
的毒性,而
TDP-43
与高达97%的
渐冻症
病例中出现的病理聚集有关。发表在《Nature》期刊上的研究成果表明,敲除
ATXN2
基因的
渐冻症
小鼠的存活期可从20多天延长到300多天。基于
ATXN2
这一靶点的药物开发价值,Aaron Gilter教授和清华生物系两位校友联合创办了
一山四季生物
医药公司,旨在从小分子药物、PROTAC、ASO等多个方面开展针对
ATXN2
等靶点的创新药物研发,为攻克
渐冻症
等
神经退行性疾病
带来新的希望。2023年3月,由Aaron Gitler教授发起的中国首届运动神经元病及
ALS渐冻症
峰会在上海张江科技园召开。会上,Aaron Gitler教授分享了基于CRISPR-CAS9基因编辑的筛选平台,以及在此平台上发现的能有效抑制
渐冻症
靶点
Ataxin2
的小分子,该分子在小鼠实验中显示出了延长生命长达一年的效果。未来,
Maze
公司将进行针对
ATXN2
的新型 microRNA 基因疗法的开发,并利用其专有的功能基因组学工具来优化其特性,从而将这些重要的研究成果转化为现实。
FTC
介入反垄断调查,
Maze
与
赛诺菲
合作被迫终止2023年5月,
Maze
宣布与
赛诺菲
签署
Maze
的
糖原合成酶1(GYS1)
项目的全球独家许可协议,包括临床候选药物
MZE001
。根据协议条款,
Maze
将收到1.5亿美元的付款,包括预付现金和未来股权投资,外加成功商业化后高达6亿美元的里程碑款等费用。对于
Maze
而言,
赛诺菲
是
庞贝病
领域的龙头药企,与
赛诺菲
合作可以借助其在庞培病领域的资源和专长,推动
MZ-001
的临床实验及后续上市,并且收回前期研发成本。如果
MZE001
在临床试验中取得成功,它将成为
庞贝病
患者的首个口服治疗药物。然而,就在同年12月,
赛诺菲
突然宣布终止这项合作,原因是美国联邦贸易委员会(FTC)因反垄断的原因出面阻挠这项交易。FTC竞争局代理副局长Nate Soderstrom在新闻稿中表示:“
赛诺菲
对
Maze
的
庞贝病
药物的收购威胁着剥夺患者新的创新治疗方案,并维持对必需的救命药物的过高定价的现状。”
FTC
的行政申诉文件提及,2021年Maze对外披露开发计划后不久,
赛诺菲
就将
MZE001
列为对其垄断
庞贝病
领域的重大威胁。
MZE001
不仅可能从
赛诺菲
的产品夺取大量市场份额,甚至有望完全取而代之,成为
庞贝病
的标准疗法。
FTC
强调,这次交易将扩大
赛诺菲
对
庞贝病
治疗的支配能力,并减少行业内对
庞贝病
新药开发的创新竞争。“患者和医生获得创新的、负担得起的治疗选择至关重要。”为此,
FTC
以3比0的投票结果提出行政申诉,并向联邦地区法院寻求临时限制令和初步禁令。被
FTC
质疑后,
赛诺菲
决定放弃引进
Maze Therapeutics
的核心药物
MZE001
。
赛诺菲
表示,他们预计与
FTC
的诉讼将是漫长的,因此将“根据合同条款终止与
Maze
的协议。
赛诺菲
仍致力于解决
Pompe
患者群体的未满足需求。”
赛诺菲
表示“尊重但不同意”
FTC
的行动。
Maze
首席执行官Jason Coloma在一份声明中表示:“我们对
FTC
首次挑战我们与
赛诺菲
GYS1项目许可协议的行为感到失望。” 国内百亿级蓝海市场:挑战与机遇并存基因修饰行业起源于20世纪70年代,当时科学家们开始尝试使用病毒载体将外源基因导入细胞中。随着技术的不断进步,ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9等高效的基因编辑工具的出现,使得基因修饰技术得到了广泛的应用和发展。21世纪初,基因修饰技术开始应用于农业、医学和工业等领域,并取得了显著的成果。近年来,随着人们对基因修饰技术的深入研究和应用,该行业呈现出爆发式增长的趋势。中国在基因药物领域的基础研究和临床试验开展较早,首个临床试验可追溯到1991年(
B型血友病
患者展开的基因药物治疗临床试验),但当时对基因药物的监管政策法规相对滞后,对于研究开发的多个环节设计的具体内容没有详细要求与规定,约束性不强。2003年,国家药监局发布《人类基因治疗研究和剂型质量控制技术指导原则》,逐步开始加强基因药物的监管。2018年,中国开始加强对基因药物及生物安全等领域的技术指导和法律法规制定。近年来相继发布《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则(试行》《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》等文件,持续优化我国基因药物监管体系。2022年,国家药监局药审中心发布《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则(试行)》,旨在进一步规范和指导体外基因修饰系统的药学研究。目前,我国基因编辑行业正处于发展前期,初创企业较多,如
博雅辑因
、
辉大基因
、
邦耀生物
、
本导基因
、
瑞风生物
和
中因科技
等。目前已上市的企业仅有7家,分别是北海康成、
和元生物
、
华大基因
、
金斯瑞生物科技
、
南模生物
、
诺思兰德
、
舒泰神
。截至2023年,我国基因编辑行业仍然属于蓝海行业,行业发展潜力较大。以下是部分在基因编辑领域布局的企业:动脉网制图 不完整统计基因修饰行业作为一个前沿领域,虽然展现出了巨大的潜力和发展空间,但仍存在一些亟待解决的问题。技术上的难题依然存在,例如如何实现更精确的基因编辑,避免不必要的脱靶效应;伦理和社会问题也是不可忽视的因素,例如基因编辑是否会对人类社会带来深远影响,是否会引发公平性和伦理性争议;此外,商业化进程中还面临高昂的研发成本和严格的监管要求等问题,这些都是阻碍基因修饰行业快速发展的重要因素。因此,要想充分发挥基因修饰技术的优势,还需要科研人员、政策制定者和社会各界共同努力,寻找解决方案。相信未来基因修饰行业将会有更多的突破和创新出现。近期推荐、声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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机构
赛诺菲(中国)投资有限公司
Maze Therapeutics, Inc.
MATRIX TECHNOLOGICAL SERVICES PTE. LTD.
[+15]
适应症
囊性纤维化
心血管疾病
眼部疾病
[+10]
靶点
APOL1
GYS1
ATXN2
[+1]
药物
MZE-001
MZE-829
MZ-001
标准版
¥
16800
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