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研发 | 世界帕金森日:浅谈
帕金森病
研究进展,多种新疗法值得期待
2023-04-11
·
CPHI制药在线
自1997年开始,每年的4月11日被定为"世界帕金森日"。今年4月11日是第27个世界
帕金森病
日,其主题是:关注心理健康,全面全程管理。
帕金森病(PD)
是一种以
震颤
、
肌强直
、动作迟缓、姿势平衡障碍为主要表现的中老年神经系统退行性疾病。
PD病
因尚不明确,年龄老化、生活环境、化学制剂、遗传等都有可能是其致病因素。目前较公认的学说是
PD
与纹状体内的多巴胺(DA)含量显著减少有关。DA合成减少使纹状体DA含量降低,黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调,胆碱能神经元活性相对增高,使锥体外系功能亢进,发生震颤性麻痹。
据流行病学调查,我国
PD
患者人数约占全球半数左右,我国65岁以上老年人群
PD
患病率约为1.7%。预计到2030年,我国
PD
患者将达到490万(全球约870万)。
药物治疗首当其冲
当前,
PD
治疗包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等,其中药物治疗是
PD
的首选治疗方式,且是整个治疗过程中的主要治疗手段。
根据作用机制的不同, 传统抗
PD
药物主要包括六大类,详见下表 。其中抗胆碱能药物是一类较早用于治疗
PD
患者
震颤
的药物,最常用的是苯海索。
多巴胺
替代药
左旋多巴
能减轻
震颤
,有效改运动迟缓与强直症状,是目前治疗
PD
最有效的口服药物。DR激动剂主要包括麦角类DR激动剂和非麦角类DR激动剂,其中麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和
肺胸膜纤维化
,在国内外已很少使用,非麦角类DR激动剂适用于早发型PD患者的病程初期。
COMT
抑制剂主要作为左旋多巴的辅助性治疗,适用于有明显波动症状的重症
PD
患者,是目前欧美和国内治疗指南明确推荐的、辅助多巴胺治疗
PD
患者的一线药物。
MAO-B
抑制剂是
PD
一线治疗药物,用于早期
PD
的单药治疗或是晚期症状波动的辅助治疗。
PD
药物分类、作用机制及代表药物
Preview
来源: CPHI制药在线
市场格局上,国内外畅销
PD
药物品种结构差异明显。据悉,全 球五大
PD
药物分别为
罗替戈汀
、
雷沙吉兰
、
左旋卡比多巴
、
多巴丝肼
以及
屈昔多巴
,而这五大品种几乎占据了89%的抗
PD
药物市场份额。而据中康CMH数据, 我国
PD
药物品种集中度高,医院渠道和零售渠道中TOP2抗
PD
药物为
多巴丝肼
和
普拉克索
,而这两个品种占据了超六成的市场份额。
然而,上述
PD
治疗手段和药物只能改善
PD
症状,不能阻止病情发展,更无法治愈
PD
。目前,临床上亟待开发
PD
治疗新方法,来帮助每一位深受
PD
折磨的患者。
新靶点、新疗法不断涌现
随着对
PD
发病机制研究的深入,以及新疗法的兴起,目前已有多款
PD
新药进入临床试验阶段,详见下表。其中
IPX203
、
ABBV-951
等进展较快,已在美国递交NDA,不过
ABBV-951
惨遭FDA拒批。
Preview
来源: CPHI制药在线
•
IPX203
是一种新型的
口服卡比多巴/左旋多巴(CD/LD)缓释胶囊
,含有速释和缓释颗粒,以及粘膜附着聚合物,可提供快速吸收并使
左旋多巴
吸收最大化。已公布的3期临床试验结果显示:与活性对照组相比,
IPX-203
使
PD
患者得到具有统计学显著性的症状改善。2022年12月,FDA受理
IPX203
治疗
PD
的NDA。
•
ABBV-951
是
左旋多巴
和
卡比多巴
的前体药物,具有较高水溶性,可以通过一个连接到皮下的泵实现持续24小时皮下输注给药,从而使体内的
左旋多巴
和
卡比多巴
浓度在24h内保持稳定,改善
晚期帕金森病
患者的药效波动。已公布的3期临床试验M15-736的结果显示:
ABBV-951
与口服立即释放的
左旋多巴
/
卡比多巴
相比,在控制
晚期帕金森病
患者运动症状波动方面具有更好的效力。2022年5月,
艾伯维
向FDA递交
ABBV-951
治疗晚期
PD
患者运动症状波动的NDA。遗憾的是,今年 2月,
ABBV-951
惨遭FDA拒批。FDA在CRL中要求
艾伯维
提供
ABBV-951
设备(泵)的额外信息,但不需要再额外做与该药相关的疗效和安全性试验。
•
LY03003
是全球首个长期产生持续多巴胺能刺激(CDS)的药物,也是
绿叶制药
基于其微球技术平台开发的重磅新药之一。
LY03003
采用一周一次肌肉注射给药,有望昼夜持续改善患者症状,提高生活质量。
LY03003
在人体内的稳定释放,能够改善早期和进展期
PD
患者的运动和非运动症状,减少
PD
患者的"开关"现象和运动并发症的出现,长期应用有望推迟运动并发症的发生。
LY03003
在国内开展的治疗早期
PD
的3期临床试验结果显示:与安慰剂组相比,
LY03003
组统一
帕金森病
评分量表(UPDRS)Ⅱ+Ⅲ评分较基线显著改善,两组差异具有统计学意义。
•
BIIB122
(又称
DNL151
)是
Denali Therapeutics
开发一款小分子LRRK2激酶抑制剂(
LRRK2
错义突变是常染色体显性遗传
PD
最常见的原因,以
LRRK2
为靶点的疗法被认为是
PD
的潜力疗法),目前正在海外开展治疗
PD
的3期临床试验。
在健康志愿者中开展的1期研究和在
PD
患者中开展的1b期研究结果显示:通过pS935
LRRK2
和
pT73 Rab10
测量,BIIB122治疗参与了靶点调控和下游信号通路,并且实现了尿液中溶酶体脂质BMP(溶酶体功能的生物标志物)水平的剂量依赖性减少。2020年8月,
渤健
与
Denali Therapeutics
达成一项超10亿美元的合作,获得合作开发和共同商业化
BIIB122
的权益。
•
AM006
是一款新型非麦角类多巴胺受体激动剂,有潜力通过对
多巴胺受体
的高亲和力和刺激纹状体多巴胺受体,来改善
PD
。早期研究显示,
AM006
在健康受试者和早期
PD
患者中具有良好的安全性和药代动力学特征,且用药后导致的
睡眠障碍
、
嗜睡
等不良反应发生率明显较低。2020 年 10 月,
AffaMed Pharmaceutical
与
Kissei Pharmaceutical
签订独家许可协议,获得
AM006
在大中华区(中国大陆、中国台湾、中国香港和中国澳门)和东南亚地区(新加坡、马来西亚、泰国、印度尼西亚、越南和菲律宾)的开发和商业化授权。
•
mesdopetam(IRL790)
是一种新型
多巴胺D3受体
拮抗剂,开发用于
PD
患者。已完成的1b期和2a期临床项目数据显示:在正经历左旋多巴诱导的
运动障碍(LID)
的
PD
患者中,
mesdopetam
治疗使临床相关终点有很大的改善,减少了
PD
患者经历
运动障碍
的时间、延长了患者的"ON-Time(开启期)"。2021年7月,
益普生
与
IRLAB Therapeutics
签订了一项许可协议,获得
mesdopetam(IRL790)
的独家全球开发和商业化权利。
•
VG081821AC
是一种非多巴胺类的高选择性的
腺苷A2A受体
拮抗剂,可望作为单药用于治疗早中期PD,或与低剂量的
左旋多巴
联用用于治疗中晚期PD。同时,由于对神经细胞具有一定保护和改善作用,
VG081821AC
还有望能够延缓
帕金森病
的发展进程。2023年4月,
VG081821AC
治疗早中期PD的2期临床试验启动。
•
BIIB094
是
LRRK2
基因的反义寡核苷酸(ASO)药物,通过阻断
LRRK2
突变基因蛋白质翻译,从而控制疾病。
•
DA01
是一种多能干细胞衍生的多巴胺能神经元,是同类首 个细胞疗法,有潜力再生失去的功能,并可能改善和逆转
PD
,曾被FDA授予治疗
PD
的快速通道资格。目前,
DA01
正在进行治疗晚期
PD
的1期临床。
整体来看,除了改良型新药(如
LY03003
、
ABBV-951
和
IPX203
),在研
PD
药物出现了不少新靶点、新疗法。 在研
PD
药物新靶点包括
富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)
、
α-突触核蛋白靶点(α-syn)
。其中α-syn异常聚集形成的路易小体是
PD
患者的病理学特点之一,是第一个被确定与
PD
相关的有基因突变的蛋白,减少其产生能够减缓或阻止疾病进展, 在研药物包括
Cinpanemab
和
Prasinezumab
。
在研
PD
新疗法包括基因疗法和细胞疗法,其中
PD
基因疗法目前要通过增加多巴胺合成、调节神经营养因子表达和促进神经调节弥补基底节多巴胺信号缺失,挽救
PD
运动性症状。而
PD
细胞疗法主要是向大脑中移植新的神经细胞,以替代原有损伤或凋亡的细胞并产生新的多巴胺,利用真正的多巴胺能神经元,重新建立人脑受影响区域的神经支配,从而逆转退化过程,潜在恢复患者运动功能。治疗
PD
的干细胞来源多样,如胚胎干细胞(ESCs)、神经干细胞(NSCs)和间充质干细胞(MSCs)等。
总结
帕金森病(PD)
是继
阿尔茨海默病(AD)
后人类的第二大
神经退行性疾病
,据不完全统计全球大约有1000万
PD
患者。而且,随着全球老龄化的加剧,罹患
PD
的人数还有可能进一步增加。基于庞大的患者体量和治疗需求,2020年全球
PD
用药市场规模达45.64亿美元,预计2026年将以4.68%的复合年均增长率增至59.34亿美元。
然而,
PD
现有治疗手段疗效有限,只能在一定程度上改善
PD
症状,并不能逆转
PD
进程。目前,
PD
领域急需更加有效的治疗药物和方法。值得期待的是,国内外药企已开发出多款在研
PD
新疗法。期待这些药物可以早日通过监管批准,造福广大
PD
患者,改善当前
PD
治疗困境。
内容来源于网络,如有侵权,请联系删除。
机构
Ipsen SA
Luye Pharma Group Ltd.
Denali Therapeutics, Inc.
[+5]
适应症
阿尔茨海默症
睡眠-觉醒节律障碍
神经系统变性病
[+6]
靶点
RAB10
LRRK2
COMT
[+5]
药物
卡比多巴
屈昔多巴
DA-01
[+14]
标准版
¥
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