评价口服VG081821AC片单药(不伴随服用左旋多巴)治疗早中期帕金森病患者有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验
本研究的主要目的为评估口服VG081821AC片单药(不伴随服用左旋多巴)治疗中国早中期帕金森病患者的有效性和安全,并评估试验组与安慰剂组MDS-UPDRS第III部分的评分与基线A2A受体表达水平的相关性
评价VG081821AC片在中国健康受试者中的安全性、耐受性及药代动力学特征的I期临床研究
评价中国健康受试者单次、多次口服VG081821AC片的安全性和耐受性;评价中国健康受试者单次、多次口服VG081821AC片后的药代动力学特征;评价食物对中国健康受试者口服VG081821AC片药代动力学参数的影响。
100 项与 VG081821AC 相关的临床结果
100 项与 VG081821AC 相关的转化医学
100 项与 VG081821AC 相关的专利(医药)
4
项与 VG081821AC 相关的新闻(医药)自1997年开始,每年的4月11日被定为"世界帕金森日"。今年4月11日是第27个世界帕金森病日,其主题是:关注心理健康,全面全程管理。
帕金森病(PD)是一种以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍为主要表现的中老年神经系统退行性疾病。PD病因尚不明确,年龄老化、生活环境、化学制剂、遗传等都有可能是其致病因素。目前较公认的学说是PD与纹状体内的多巴胺(DA)含量显著减少有关。DA合成减少使纹状体DA含量降低,黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调,胆碱能神经元活性相对增高,使锥体外系功能亢进,发生震颤性麻痹。
据流行病学调查,我国PD患者人数约占全球半数左右,我国65岁以上老年人群PD患病率约为1.7%。预计到2030年,我国PD患者将达到490万(全球约870万)。
药物治疗首当其冲
当前,PD治疗包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等,其中药物治疗是PD的首选治疗方式,且是整个治疗过程中的主要治疗手段。
根据作用机制的不同,传统抗PD药物主要包括六大类,详见下表。其中抗胆碱能药物是一类较早用于治疗PD患者震颤的药物,最常用的是苯海索。多巴胺替代药左旋多巴能减轻震颤,有效改运动迟缓与强直症状,是目前治疗PD最有效的口服药物。DR激动剂主要包括麦角类DR激动剂和非麦角类DR激动剂,其中麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化,在国内外已很少使用,非麦角类DR激动剂适用于早发型PD患者的病程初期。COMT抑制剂主要作为左旋多巴的辅助性治疗,适用于有明显波动症状的重症PD患者,是目前欧美和国内治疗指南明确推荐的、辅助多巴胺治疗PD患者的一线药物。MAO-B抑制剂是PD一线治疗药物,用于早期PD的单药治疗或是晚期症状波动的辅助治疗。
PD药物分类、作用机制及代表药物
市场格局上,国内外畅销PD药物品种结构差异明显。据悉,全球五大PD药物分别为罗替戈汀、雷沙吉兰、左旋卡比多巴、多巴丝肼以及屈昔多巴,而这五大品种几乎占据了89%的抗PD药物市场份额。而据中康CMH数据,我国PD药物品种集中度高,医院渠道和零售渠道中TOP2抗PD药物为多巴丝肼和普拉克索,而这两个品种占据了超六成的市场份额。
然而,上述PD治疗手段和药物只能改善PD症状,不能阻止病情发展,更无法治愈PD。目前,临床上亟待开发PD治疗新方法,来帮助每一位深受PD折磨的患者。
新靶点、新疗法不断涌现
随着对PD发病机制研究的深入,以及新疗法的兴起,目前已有多款PD新药进入临床试验阶段,详见下表。其中IPX203、ABBV-951等进展较快,已在美国递交NDA,不过ABBV-951惨遭FDA拒批。
• IPX203是一种新型的口服卡比多巴/左旋多巴(CD/LD)缓释胶囊,含有速释和缓释颗粒,以及粘膜附着聚合物,可提供快速吸收并使左旋多巴吸收最大化。已公布的3期临床试验结果显示:与活性对照组相比,IPX-203使PD患者得到具有统计学显著性的症状改善。2022年12月,FDA受理IPX203治疗PD的NDA。
• ABBV-951是左旋多巴和卡比多巴的前体药物,具有较高水溶性,可以通过一个连接到皮下的泵实现持续24小时皮下输注给药,从而使体内的左旋多巴和卡比多巴浓度在24h内保持稳定,改善晚期帕金森病患者的药效波动。已公布的3期临床试验M15-736的结果显示:ABBV-951与口服立即释放的左旋多巴/卡比多巴相比,在控制晚期帕金森病患者运动症状波动方面具有更好的效力。2022年5月,艾伯维向FDA递交ABBV-951治疗晚期PD患者运动症状波动的NDA。遗憾的是,今年 2月,ABBV-951惨遭FDA拒批。FDA在CRL中要求艾伯维提供ABBV-951设备(泵)的额外信息,但不需要再额外做与该药相关的疗效和安全性试验。
• LY03003是全球首个长期产生持续多巴胺能刺激(CDS)的药物,也是绿叶制药基于其微球技术平台开发的重磅新药之一。LY03003采用一周一次肌肉注射给药,有望昼夜持续改善患者症状,提高生活质量。LY03003在人体内的稳定释放,能够改善早期和进展期PD患者的运动和非运动症状,减少PD患者的"开关"现象和运动并发症的出现,长期应用有望推迟运动并发症的发生。LY03003在国内开展的治疗早期PD的3期临床试验结果显示:与安慰剂组相比,LY03003组统一帕金森病评分量表(UPDRS)Ⅱ+Ⅲ评分较基线显著改善,两组差异具有统计学意义。
• BIIB122(又称DNL151)是Denali Therapeutics开发一款小分子LRRK2激酶抑制剂(LRRK2错义突变是常染色体显性遗传PD最常见的原因,以LRRK2为靶点的疗法被认为是PD的潜力疗法),目前正在海外开展治疗PD的3期临床试验。
在健康志愿者中开展的1期研究和在PD患者中开展的1b期研究结果显示:通过pS935 LRRK2和pT73 Rab10测量,BIIB122治疗参与了靶点调控和下游信号通路,并且实现了尿液中溶酶体脂质BMP(溶酶体功能的生物标志物)水平的剂量依赖性减少。2020年8月,渤健与Denali Therapeutics达成一项超10亿美元的合作,获得合作开发和共同商业化BIIB122的权益。
• AM006是一款新型非麦角类多巴胺受体激动剂,有潜力通过对多巴胺受体的高亲和力和刺激纹状体多巴胺受体,来改善PD。早期研究显示,AM006在健康受试者和早期PD患者中具有良好的安全性和药代动力学特征,且用药后导致的睡眠障碍、嗜睡等不良反应发生率明显较低。2020 年 10 月,AffaMed Pharmaceutical与 Kissei Pharmaceutical 签订独家许可协议,获得AM006在大中华区(中国大陆、中国台湾、中国香港和中国澳门)和东南亚地区(新加坡、马来西亚、泰国、印度尼西亚、越南和菲律宾)的开发和商业化授权。
• mesdopetam(IRL790)是一种新型多巴胺D3受体拮抗剂,开发用于PD患者。已完成的1b期和2a期临床项目数据显示:在正经历左旋多巴诱导的运动障碍(LID)的PD患者中,mesdopetam治疗使临床相关终点有很大的改善,减少了PD患者经历运动障碍的时间、延长了患者的"ON-Time(开启期)"。2021年7月,益普生与IRLAB Therapeutics 签订了一项许可协议,获得mesdopetam(IRL790)的独家全球开发和商业化权利。
• VG081821AC是一种非多巴胺类的高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂,可望作为单药用于治疗早中期PD,或与低剂量的左旋多巴联用用于治疗中晚期PD。同时,由于对神经细胞具有一定保护和改善作用,VG081821AC还有望能够延缓帕金森病的发展进程。2023年4月,VG081821AC治疗早中期PD的2期临床试验启动。
• BIIB094是LRRK2基因的反义寡核苷酸(ASO)药物,通过阻断LRRK2突变基因蛋白质翻译,从而控制疾病。
• DA01是一种多能干细胞衍生的多巴胺能神经元,是同类首 个细胞疗法,有潜力再生失去的功能,并可能改善和逆转PD,曾被FDA授予治疗PD的快速通道资格。目前,DA01正在进行治疗晚期PD的1期临床。
整体来看,除了改良型新药(如LY03003、ABBV-951和IPX203),在研PD药物出现了不少新靶点、新疗法。在研PD药物新靶点包括富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)、α-突触核蛋白靶点(α-syn)。其中α-syn异常聚集形成的路易小体是PD患者的病理学特点之一,是第一个被确定与PD相关的有基因突变的蛋白,减少其产生能够减缓或阻止疾病进展,在研药物包括Cinpanemab和Prasinezumab。
在研PD新疗法包括基因疗法和细胞疗法,其中PD基因疗法目前要通过增加多巴胺合成、调节神经营养因子表达和促进神经调节弥补基底节多巴胺信号缺失,挽救PD运动性症状。而PD细胞疗法主要是向大脑中移植新的神经细胞,以替代原有损伤或凋亡的细胞并产生新的多巴胺,利用真正的多巴胺能神经元,重新建立人脑受影响区域的神经支配,从而逆转退化过程,潜在恢复患者运动功能。治疗PD的干细胞来源多样,如胚胎干细胞(ESCs)、神经干细胞(NSCs)和间充质干细胞(MSCs)等。
总结
帕金森病(PD)是继阿尔茨海默病(AD)后人类的第二大神经退行性疾病,据不完全统计全球大约有1000万PD患者。而且,随着全球老龄化的加剧,罹患PD的人数还有可能进一步增加。基于庞大的患者体量和治疗需求,2020年全球PD用药市场规模达45.64亿美元,预计2026年将以4.68%的复合年均增长率增至59.34亿美元。
然而,PD现有治疗手段疗效有限,只能在一定程度上改善PD症状,并不能逆转PD进程。目前,PD领域急需更加有效的治疗药物和方法。值得期待的是,国内外药企已开发出多款在研PD新疗法。期待这些药物可以早日通过监管批准,造福广大PD患者,改善当前PD治疗困境。
内容来源于网络,如有侵权,请联系删除。
关键词A2aR抑制剂、实体瘤、研究进展ATP-腺苷通路是肿瘤免疫微环境中调节先天性和适应性免疫的关键通路。应激或死亡细胞释放的胞外ATP (eATP) 可提供激活炎症信号,而eATP水解为胞外腺苷则会抑制免疫反应。ATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生,其中CD39负责从ATP/ADP到AMP的转变,CD73负责AMP到腺苷的转变,AMP转化为腺苷在细胞外不可逆。腺苷是调节外周免疫反应并维持机体稳态的重要分子。腺苷通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体(A1R、A2aR、A2bR、A3R)结合,介导和抑制多种免疫细胞(如T细胞、NK细胞、DC细胞等)的免疫响应能力。其中A2aR是一种对腺苷具有高亲和力的典型G蛋白偶联受体,在T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上表达。腺苷与A2aR受体结合激活典型的G蛋白并触发cAMP/PKA/CREB通路。腺苷-A2aR通路在保护正常器官和组织免受免疫细胞自身免疫反应的影响方面发挥着重要作用。然而,许多实体瘤通过促进腺苷积累来劫持腺苷-A2aR通路。A2aR通路的激活抑制免疫细胞的免疫反应,进而促进肿瘤细胞在肿瘤微环境中的免疫逃逸。目前,无论是动物实验还是临床试验都表明,阻断腺苷通路可以抑制多种实体瘤的进展。A2aR靶点近年来,A2aR的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注,被认为是极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。目前,全球药企已开发多款A2aR抑制剂,详见下表。整体来看,在研A2aR抑制剂主要是小分子化药,大多处于早期临床,适应症主要是实体瘤,其中AB928和YZJ-5053属于双腺苷A2aR/A2bR抑制剂。我国药企,如迪哲医药、基石药业、恒瑞医药也积极布局A2aR抑制剂领域。全球部分在研A2aR抑制剂资料来源:公开资料AB928AB928是Arcus Biosciences研发的双重A2aR/A2bR抑制剂,目前正在进行多项临床试验,联用PD-1单抗/TIGIT单抗/CD73抑制剂/化疗等,用于治疗前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺、胰腺癌等多种适应症。AZD4635AZD4635是阿斯利康开发的一种高选择性A2aR抑制剂,主要通过与腺苷竞争性的结合A2aR使免疫细胞保持免疫活性,从而实现对肿瘤细胞的杀伤。一项来自于Clin Cancer Res的研究表明,AZD4635单药治疗或与度伐利尤单抗联用治疗实体瘤的耐受性良好。DZD2269DZD2269是迪哲医药基于独有的肿瘤免疫与放疗增效平台自主研发的,旨在抑制高浓度腺苷对免疫细胞抑制而设计的全球创新型高选择性A2aR抑制剂。临床前研究表明,DZD2269能够有效解除高浓度腺苷对多种免疫细胞的抑制作用,单药在多种肿瘤动物模型中均显示出一定的抗肿瘤活性。当与放疗、化疗或其他免疫抑制剂联合使用时,抗肿瘤效果显著增强,这提示DZD2269具有广泛的联合用药前景。在健康受试者中开展的I期临床试验提示,DZD2269能够以剂量依赖的方式有效阻断腺苷-A2aR通路的激活,并具备良好的安全性及耐受性,160mg剂量下未观测到任何药物相关的副作用。ILB-2109ILB-2109是一种新型A2aR选择性抑制剂,临床前研究结果显示,ILB-2109具有高效且安全可控的抗肿瘤作用。2022年4月,ILB-2109治疗晚期实体瘤的Ia期临床试验完成首例患者给药。YZJ-5053YZJ-5053是一款双腺苷(A2aR/A2bR)靶点抑制剂,已在临床前研究中显示出与PD-1/PD-L1抑制剂类药物联用具有协同增效作用,在多个小鼠肿瘤模型中观察到免疫联合治疗作用下的肿瘤消退现象。2022年,该药在美国获批临床,今年3月在国内获批临床,用于经标准治疗后或在治疗中发生肿瘤进展,或目前无标准治疗可用、已不适合接受根治性治疗的晚期/转移性实体瘤。AT-004AT-004是安普生物研发的一款A2aR靶向抗体。2022年AACR上公布的临床前数据显示:与A2aR小分子抑制剂如ZM241385和阿斯利康的临床阶段药物AZD4635相比, AT-004在抑制cAMP释放方面的活性超过100倍以上,并能反转腺苷信号诱导的T细胞活化和细胞因子释放的抑制。A2aR治疗PD除针对实体瘤,A2aR抑制剂还有望用于治疗帕金森病(PD)。这主要由于A2aR能够与间接回路上的多巴胺D2受体产生功能性的相互拮抗作用,A2aR抑制剂阻断腺苷受体可以降低间接回路对运动功能的抑制,这时不需要太多的多巴胺就能够增强运动功能,从而对帕金森病起到治疗作用,同时还可以减轻多巴胺的副作用。2021年1月,春禾医药研发的A2aR抑制剂VG081821AC片在国内获批临床,用于治疗PD。值得一提的是,早在2019年8月,FDA就批准了日本协和发酵麒麟株式会社研发的A2aR抑制剂Istradefylline,作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法,用于治疗成人PD。总结缺氧诱导的肿瘤微环境中的腺苷积累在多种肿瘤中很常见。而腺苷A2aR信号通路的激活导致免疫抑制和肿瘤上皮间质转化和抗细胞凋亡,从而促进肿瘤发展过程。但由于肿瘤微环境中的腺苷浓度通常达到微摩尔水平,比正常生理环境中的浓度高出10-100倍,同时也远超PD病理状态下的腺苷浓度,这大大限制A2aR抑制剂在肿瘤微环境中的拮抗效力。因此,开发能够在高浓度腺苷环境中保持高活性的新型A2aR抑制剂对开发肿瘤免疫治疗具有重要意义。目前,A2AR抑制剂已在多项肿瘤临床试验中显示出可喜的效果。而且,除了单药用于治疗肿瘤,A2AR抑制剂还有望与CAR-T疗法或其他药物联合使用提高抗肿瘤效果。END👇关注药渡数据媒体矩阵
1礼来阿尔茨海默药物Donanemab二期临床成功
1月11日,礼来宣布其在研的
阿尔兹海默病药物Donanemab
在二期临床试验TRAILBLAZER-ALZ中取得积极的结果。Donanemab为
靶向β淀粉样蛋白N3pG的抗体药物
。据礼来宣布的其TRAILBLAZER-ALZ II期试验结果表明,与安慰剂相比,Donanemab可减缓阿尔茨海默氏病。在TRAILBLAZER-ALZ试验中,Donanemab达到了试验的主要终点,即阿尔茨海默病综合评分量表(iADRS)从基线到76周的变化,相对于安慰剂,治疗组患者综合指标的下降降低了32%,这在统计学上具有重要意义。
2非侵入性神经刺激器获FDA突破性医疗器械认定
1月12日,Cognito Therapeutics宣布其采用
Gamma射频技术开发的非侵入性神经刺激器械
获得美国FDA突破性医疗器械(Breakthrough Device Designation)认定,用于治疗
阿尔茨海默病相关认知和功能症状
。该产品是Cognito Therapeutics神经退行性疾病和其他慢性疾病数字疗法产品管线中的首个产品。FDA的突破性医疗器械项目旨在帮助患者更及时地获得能够更有效治疗或诊断危及生命或不可逆衰弱性疾病的创新技术。
3祐和医药CD40激动剂联合特瑞普利单抗I/II期研究显示积极抗肿瘤活性
1月12日,祐和医药宣布在澳洲开展的
YH003(CD40 单抗)联合特瑞普利单抗(PD1单抗)治疗实体瘤
的I/II期临床研究的剂量递增阶段显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。该研究旨在评估YH003联合特瑞普利单抗的
安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效
。YH003是基于百奥赛图自主研发的CD40人源化小鼠上的肿瘤模型筛选获得的一款靶向CD40的人源化激动型抗体,通过特异性结合CD40受体,促进抗原提呈细胞的活化,正向调控抗肿瘤T细胞的效应活性。
4非多巴胺类新药VG081821AC获批临床
1月7日,春禾医药研发的
VG081821AC片
是一种
腺苷A2A受体(A2AR)拮抗剂
,属
非多巴胺类治疗帕金森病的药物
。VG081821AC片为首个在国内申报临床的1类A2AR拮抗剂型帕金森病治疗药物,如果在临床试验中研发成功,VG081821AC有望成为首个在国内研发成功的A2AR拮抗剂型非多巴胺类治疗帕金森病的药物。
5ARX788获得了由FDA授予的针对HER2阳性乳腺癌的快速通道认定
1月4日,Ambrx宣布,FDA授予
ARX788快速通道
认定。ARX788将作为单药用于
已接受过一种或多种抗-HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者,
ARX788是靶向HER2受体的均一且高度稳定的抗体药物偶联物(ADC),由两个细胞毒素特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。通过一系列的对细胞毒素AS269的数量,位置和化学键的设计筛选,ARX788在临床前实验中的活性得以最大的优化。在中国,ARX788乳腺癌临床研究已进入II/III期, 正在招募中;胃癌II/III期正在启动中。
6安进/百济神州KRAS抑制剂拟纳入突破性治疗品种
1月12日,CDE网站公示,安进(Amgen)/百济神州共同申报的
KRASG12C抑制剂AMG 510(sotorasib)
被纳入拟突破性治疗品种,拟定适应症为
携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者
。值得一提的是,去年12月,该药刚获得美国FDA授予的突破性疗法认定。AMG 510是安进公司开发的一款“first-in-class”的KRASG12C突变体抑制剂,也是首个进入临床的KRASG12C抑制剂。KRASG12C抑制剂的出现是靶向KRAS这一著名“不可成药”靶点研究领域的重要突破。
7信达生物PD-1抗体两项sNDA获受理
1月12日和13日,信达生物先后宣布,
达伯舒(信迪利单抗)用于鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)二线治疗的新适应症申请(sNDA),以及达伯舒联合达攸同(贝伐珠单抗注射液)治疗一线肝癌患者的sNDA
已获得NMPA受理。截至目前,达伯舒已在中国递交五项适应症上市申请,其中3项为非小细胞肺癌领域。
8礼来VEGFR-2单抗晚期胃癌3期临床达研究终点
1月12日,礼来公司宣布
VEGFR-2单抗创新药ramucirumab
在最新的亚洲3期临床RAINBOW-Asia中
达到预设的研究终点
:
ramucirumab联合紫杉醇显著延长了患者的中位无进展生存期(mPFS)
,表现出了与全球关键注册临床试验一致的有效性和安全性。该研究结果将用来支持ramucirumab在中国的注册申请。
Ramucirumab是一款全人源IgG1单克隆抗体,可与VEGFR-2(血管内皮生长因子受体2)特异性结合。
该药不仅可以高效阻断VEGF-A与VEGFR-2的结合,还能够抑制VEGF-C及VEGF-D与VEGFR-2的结合。
9石药集团IL-23p19抗体临床申请获美国FDA批准
近日,石药集团公告宣布,其附属公司NovaRock Biotherapeutics自主研发的
全人源抗体新药NBL-012的新药临床试验申请(IND)已获美国FDA批准
。这是一款
IL-23p19抗体
,开发拟用于治疗
银屑病、化脓性汗腺炎、炎症性肠病等慢性炎症疾病及其它自身免疫性疾病
。NBL-012是一款特异、高效的IL-23p19抗体,能够作用于IL-23/IL-17炎症通路的上游,抑制Th17细胞的分化和白细胞介素IL-17的产生。
10靶向IL-6,百济神州引进的司妥昔单抗拟纳入优先审评
1
月11日,CDE公示,百济神州引进的注射用
司妥昔单抗(siltuximab,Sylvant)
拟纳入优先审评,拟用于治疗
人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性和人类疱疹病毒8(HHV-8)阴性的多中心卡斯特曼病(多中心Castleman病)成年患者
。司妥昔单抗是一款单克隆抗体,用于阻断在多中心Castleman病患者中检测到升高的多功能细胞因子IL-6的活动。
1百济 PD-1 新适应症上市
1月13日,据NMPA官网最新消息,百济神州公司的
PD-1 单抗(替雷利珠单抗)
新适应症:
联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)
已获批。替雷利珠单抗是百济自主研发的
一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体
,目前已有两项适应症在国内批准并由百济神州实现商业化;此外,还有三项新适应症上市申请已被受理,包括一项联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者、一项联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状NSCLC患者以及一项用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌患者的适应症。此次申请获批之后,将是NSCLC领域的首款国产PD-1药物。
2复星凯特「益基利仑赛注射液」即将获批上市
1月12日,复星凯特的
CD19 CAR-T疗法益基利仑赛注射液
(拟定)的上市申请处于“在审批”阶段,预计近期会获批准上市,成为国内首个上市的CAR-T疗法。
3诺诚健华新型BTK抑制剂宜诺凯®在中国获批上市
日前,诺诚健华宣布自主研发的首款创新药
宜诺凯(奥布替尼片)
上市,宜诺凯(奥布替尼片)是一款治疗
淋巴瘤、安全性高的BTK抑制剂
。作为中国自主原研的新型BTK抑制剂——奥布替尼有着更精准的靶点选择性,通过对分子结构的优化,使其在已有BTK抑制剂中拥有更卓越的激酶选择性,在对456种激酶的KINOMEscan检测中,奥布替尼仅对BTK有明显的抑制作用,而对其它激酶并无明显抑制作用,这将大大减少可能导致治疗中止的非靶向副作用。
1胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成的机制
近日,Nature Communications杂志上的一篇文章表示,科学家发现了在
高浓度ATP的微环境中肿瘤是如何介导免疫抑制的原因
。研究表明,
胰腺癌肝转移动员并招募了一群ATP受体P2RX1阴性(P2RX1-)的中性粒细胞,由于ATP受体P2RX1的缺失,这群中性粒细胞通过高表达PD-L1、Arg1等免疫抑制分子,介导了胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成
。在这项研究中,作者通过分析临床胰腺癌原位肿瘤和肝转移肿瘤转录组数据发现,胰腺癌肝转移肿瘤组织中P2RX1表达降低,且P2RX1表达与免疫耗竭相关分子正相关,与抗肿瘤免疫应答相关基因表达负相关,这一结果提示P2RX1的表达降低可能介导了胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成。接下来,作者通过流式检测发现了胰腺癌肝转移组织P2RX1表达的下调与中性粒细胞有关,且P2RX1-中性粒细胞亚群数量显著上升。通过运用P2RX1基因敲除小鼠,作者进一步发现了P2RX1表达缺陷的中性粒细胞高表达转录因子Nrf2,Nrf2介导了P2RX1-中性粒细胞PD-L1和Arg1等免疫抑制分子的表达,运用PD-L1和PD-1中抗体可显著阻断P2RX1-中性粒细胞对肿瘤杀伤性CD8+T细胞的抑制作用。
上述工作首次揭示了P2RX1-中性粒细胞亚群对胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成的调节作用,为胰腺癌肝转移免疫治疗提供了新的思路和潜在靶标。
版权声明:本文转自佰傲谷,如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即删除
【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链,针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作,促进我国生物医药产业健康发展,完善产业链,共同面对全球合作和竞争。
点分享
点点赞点在看
![靶点药讯44-纵览全球药物靶点动态](https://synapse-tour-cdn-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/synapse/open_resource/news_image/prod/data/news/wechat_images/77676c6eaf9dcb03/1af55bc2-a0f5-3461-a0c0-17829d99b4d9/ea956fe3ff4b88ec.JPG)
100 项与 VG081821AC 相关的药物交易