Ipatasertib Dihydrochloride

近日，NMPA批准阿斯利康AKT抑制剂卡匹色替片（Capivasertib）在国内上市，该药适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。据了解，该获批基于III期CAPItello-291临床试验数据，在该试验中总体人群mPFS延长至7.2个月（vs 3.6个月），疾病风险降低40%；PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组mPFS达7.3个月（vs 3.1个月），风险降低50%，客观缓解率提升显著（28.8%vs 9.7%），疗效显著。值得一提的是，卡匹色替片是国内首个获批上市的AKT抑制剂，阿斯利康的乳腺癌治疗版图进一步扩大。1三强争霸Capivasertib是一种强效、选择性泛AKT抑制剂，能够抑制AKT激酶活性，进而抑制下游mTOR蛋白表达，从而抑制整条PAM通路。由于PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路的异常激活是乳腺癌，尤其是HR阳性、HER2阴性乳腺癌发生发展和耐药的重要机制，Capivasertib的出现，为存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者提供了精准治疗的新选择。从2023年11月Capivasertib首次在美国获批上市，到2025年4月在中国落地，阿斯利康仅仅用了1年半的时间，标志着国内乳腺癌治疗领域迎来了新的里程碑，开启了精准治疗的新纪元。随着Capivasertib的获批上市，AKT抑制剂领域的竞争也愈发激烈。目前，全球超20款AKT抑制剂进入临床阶段（仅统计积极状态），在这场激烈的研发竞赛中，阿斯利康、GSK、辉瑞三家药企凭借各自的产品脱颖而出，形成了“三强争霸”的局面。阿斯利康凭借Capivasertib在AKT抑制剂领域占据了先机。除了前文提到的用于治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌，Capivasertib还在拓展不同的适应症，包括前列腺癌（III期）、非小细胞肺癌（II期）和血液肿瘤（I期）。在前列腺癌方面，Capivasertib联合阿比特龙用于治疗PTEN基因突变的转移性激素敏感性前列腺癌，以及联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的3期临床研究正在进行。其在乳腺癌领域的亮眼数据，为其在该领域的市场竞争奠定了坚实基础。GSK的Afuresertib也是一款处于临床阶段的AKT抑制剂，最初由GSK开发，2014年GSK出售公司肿瘤产品时转让给了诺华，来凯医药在2018年向诺华引进afuresertib。目前，Afuresertib在多个癌种中开展临床研究，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。在2024年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，Afuresertib展示了令人眼前一亮的临床数据，联用氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌，中位无进展生存期（mPFS）较氟维司群单药历史数据延长一倍（7.3个月vs3.6个月）。此外，针对铂类耐药卵巢癌的研究目前处于注册临床开发阶段，在转移性去势抵抗性前列腺癌和三阴性乳腺癌等适应症上也有布局，展现出了广泛的适应症布局优势。辉瑞的Ipatasertib同样不容小觑，它是由辉瑞和罗氏合作开发。目前，Ipatasertib正在开展3项III期临床试验，其中2项针对HR+乳腺癌，1项针对三阴性乳腺癌。在HR+乳腺癌的研究中，Ipatasertib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群相比，显示出了一定的疗效优势，虽然具体数据尚未完全公布，但辉瑞强大的研发实力和管线协同性，使其在这场竞争中具备后来居上的潜力。阿斯利康、GSK和辉瑞这三巨头在AKT抑制剂领域的竞争，本质上是对靶向疗法市场份额的激烈争夺。阿斯利康凭借Capivasertib在乳腺癌和前列腺癌部分适应症上的领先获批，有望率先在市场上建立起品牌优势和患者信任，快速抢占市场份额。GSK的Afuresertib通过广泛的适应症布局，试图覆盖更多的肿瘤患者群体，一旦在后续临床试验中取得积极结果并获批上市，将对市场格局产生重大影响。辉瑞凭借其强大的研发实力和丰富的产品线协同性，在Ipatasertib的研发和推广上也具有独特的优势，其在前列腺癌和乳腺癌领域的临床试验结果将决定其在市场中的地位。这场“三强争霸”的竞争态势，不仅会推动AKT抑制剂的研发进程，也将促使各大药企不断优化治疗方案、降低成本，最终使患者受益。2国产追赶在国际药企纷纷布局AKT抑制剂的大背景下，国内药企也并未落后太多，积极投身于这一领域的研发。来凯医药的LAE002（Afuresertib）是国内研发进展较快的一款AKT抑制剂。2018年，来凯医药从诺华授权引进LAE002，自此开启了它在国内的研发征程。目前，针对局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的3期临床试验已在美国和中国同时开展，针对转移性去势抵抗性前列腺癌和铂耐药性卵巢癌也在准备开展3期临床试验。在2024年9月的ESMO会议上，来凯医药公布了LAE002联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究数据，在PIK3CA/AKT1/PTEN生物标志物改变的亚组中，客观缓解率33.3%，临床获益率66.7%，中位无进展生存期7.3个月。这一数据不仅展现了LAE002在乳腺癌治疗中的潜力，也为其后续的临床试验奠定了坚实的基础。南京正大天晴的NTQ1062片同样值得关注，这是一款处于Ⅰ期临床阶段的AKT抑制剂，适应症为晚期实体瘤。研究表明该抑制剂在PI3K-Akt-mTOR途径被激活的异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤功效。虽然目前关于NTQ1062片的临床数据还相对有限，但它的出现，为国内AKT抑制剂的研发增添了新的力量，也让人们对其未来的临床进展充满期待。恒瑞医药作为国内医药研发的领军企业，也在AKT抑制剂领域进行了布局。恒瑞医药HRS7415于2021年10月首次获批临床，并于2022年3月首次启动临床，正在开展一项针对晚期恶性肿瘤的I期临床试验。尽管国内药企在AKT抑制剂研发上展现出了创新思维，但也面临着诸多挑战。例如国内药企需要突破“跟随式创新”的模式。在AKT抑制剂研发领域，要想在全球竞争中脱颖而出，就需要在适应症选择或技术路线上寻找突破口。例如，深入挖掘一些罕见病或特定亚型肿瘤的治疗需求，开发出具有独特优势的AKT抑制剂；或者在技术路线上进行创新，采用新的药物设计理念、研发技术，提高药物的疗效和安全性。只有不断创新，才能在全球AKT抑制剂市场中分得一杯羹，为国内乃至全球患者带来更多有效的治疗选择。3结语Capivasertib的上市，不仅是一颗“抗癌新星”的诞生，更是国内肿瘤治疗与国际接轨的关键一步。从全球三强争锋到国产药企蓄力，AKT抑制剂赛道的竞逐折射出医药创新的速度与野心。对患者而言，更多选择意味着更长生存期与更高生活质量；对行业而言，这场较量将推动靶向疗法迈向更高台阶。参考来源：各公司官网声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

近日，上海有机所丁克研究员/王震研究员联合密歇根大学团队在国际顶级药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为“发现YJZ5118：一种与Akt抑制剂联合使用时具有协同效应的强效且高选择性不可逆CDK12/13抑制剂”的研究论文。该研究聚焦于CDK12/13这一新兴癌症治疗靶点，开发了一种新型不可逆抑制剂YJZ5118，并揭示其与Akt抑制剂的协同抗肿瘤效应。实验表明，YJZ5118可有效抑制RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，抑制DNA损伤响应基因的转录，诱导DNA损伤和细胞凋亡。此外，YJZ5118在多种肿瘤细胞系中展现出显著的抗增殖效果，尤其对前列腺癌和乳腺癌细胞敏感。更重要的是，YJZ5118与Akt抑制剂联合使用时，在体外和体内模型中均表现出协同抗肿瘤效应，为癌症治疗提供了新的联合用药策略。 图片来源：ACS 01 Background 研究背景 CDK12和CDK13作为转录相关激酶，在DNA损伤响应（DDR）和基因组稳定性维持中起关键作用。它们通过磷酸化RNA聚合酶II的C末端结构域（CTD）的Ser2位点来调控转录延伸、剪接以及切割和聚腺苷酸化过程。近年来，CDK12/13因其在多种人类癌症中的潜在治疗价值而备受关注，尤其是在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和三阴性乳腺癌（TNBC）中，抑制这些激酶的活性或表达已被证实可以显著抑制癌细胞的增殖。此外，CDK12的突变在转移性CRPC患者中占5%~7%，且CDK12突变可能作为CDK12/13降解剂的协同生物标志物。尽管如此，目前开发的CDK12/13抑制剂仍面临活性、选择性、药代动力学（PK）特性以及安全性之间的平衡挑战，且缺乏足够的体内疗效数据，尚未有药物进入临床试验阶段。因此，开发具有替代化学骨架的新型不可逆CDK12/13抑制剂对于进一步验证选择性抑制CDK12/13作为癌症治疗策略具有重要意义。 图片来源：ACS 02 Drug Design 药物设计与评价 ①药物设计 作者描述了基于结构的药物设计过程，旨在开发一种新型的不可逆CDK12/13抑制剂。研究团队从一种可逆的CDK12/13抑制剂（化合物2）出发，该化合物具有较强的酶抑制活性和良好的激酶选择性，但对CDK7和CDK9的选择性较弱。通过对化合物2与CDK12/CCNK复合物的共晶结构分析，结合已知的共价抑制剂THZ531的结构信息，研究团队推测可以通过在化合物2的中心苯环上引入丙烯酰胺弹头，使其能够与CDK12的Cys1039共价结合，从而实现不可逆抑制。此外，为了促进共价键的形成并改善药物的水溶性和药代动力学特性，研究团队在丙烯酰胺弹头附近引入了亲水性的烷基胺基团。 图片来源：ACS ②构效关系研究 作者详细描述了通过一系列结构优化发现新型不可逆CDK12/13抑制剂YJZ5118（化合物14k）的过程。研究团队以可逆抑制剂2为先导化合物，通过在其结构基础上引入丙烯酰胺弹头和不同的烷基胺基团，合成了多个衍生物，并对它们的CDK12/13抑制活性、细胞增殖抑制活性以及药代动力学特性进行了评估。结果显示，化合物14a表现出与先导化合物2相当的CDK12/13抑制活性，但细胞增殖抑制活性显著增强，表明其可能通过共价结合延长了靶点占据时间。进一步的结构优化中，化合物14h表现出最强的激酶抑制活性和细胞活性，但其体内药代动力学特性不佳。最终，通过引入4-(二甲氨基)哌啶基团，化合物14k（YJZ5118）在保持较高激酶抑制活性的同时，展现出显著改善的药代动力学特性，包括较高的口服生物利用度和较长的半衰期。此外，YJZ5118对CDK12/13的选择性超过100倍，对其他CDK家族成员的抑制作用较弱，仅对CDK7表现出中等抑制活性。这些结果表明，YJZ5118作为一种新型的不可逆CDK12/13抑制剂，具有良好的靶点选择性、细胞活性和药代动力学特性。 图片来源：ACS 03 In vitro In Vivo 体内外评价 ①YJZ5118共价结合模式的验证 作者通过多种实验手段验证了YJZ5118与CDK12/13的共价结合模式。首先，通过液相色谱-质谱（LC-MS）分析，观察到CDK12与YJZ5118孵育后出现了与YJZ5118分子量一致的质量偏移，证实了化合物与CDK12的共价结合。进一步，通过解析YJZ5118与CDK12/CCNK复合物的共晶结构（分辨率2.5 Å），研究团队发现YJZ5118的丙烯酰胺基团与CDK12的Cys1039形成了共价键，同时化合物的其他部分通过氢键与激酶的关键氨基酸残基相互作用。此外，为了在细胞环境中验证共价结合，研究团队合成了YJZ5118的生物素标记探针YJZ9149，并利用链霉亲和素（streptavidin）珠子进行下拉实验，结果表明CDK12和CDK13是细胞裂解液中与YJZ5118共价结合的主要蛋白。最后，通过细胞洗脱实验比较了YJZ5118与可逆抑制剂在细胞中的作用持久性，发现YJZ5118即使在移除药物后仍能长时间抑制细胞增殖和RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，而可逆抑制剂的作用则迅速消失。这些结果共同证实了YJZ5118通过共价结合不可逆地抑制CDK12/13的活性，为其作为不可逆抑制剂的特性提供了有力的证据。 图片来源：ACS ②YJZ5118在多种癌细胞系中对DNA损伤响应（DDR）基因转录的抑制作用，以及其诱导DNA损伤和细胞凋亡的能力 实验结果显示，YJZ5118能够以剂量和时间依赖的方式抑制RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，进而影响依赖于该位点磷酸化的转录延伸过程。通过RNA测序（RNA-seq）分析，研究发现YJZ5118处理的细胞中，基因长度与基因表达下调之间存在显著相关性，较长的基因更倾向于被抑制，这与CDK12在转录调控中的作用机制一致。此外，YJZ5118显著降低了多个DDR相关基因（如ATM、ATR、RAD51和FANC1）的表达水平，而对其他非DDR相关基因（如NRAS和EZH2）的影响较小。为了进一步验证YJZ5118诱导的DNA损伤，研究团队采用中性彗星实验检测了细胞中的DNA断裂情况，结果表明YJZ5118处理的细胞中DNA损伤显著增加。同时，流式细胞术分析显示YJZ5118能够诱导细胞凋亡，且在100 nM的浓度下即可显著提高细胞的凋亡率。此外，YJZ5118在多种肿瘤细胞系（包括前列腺癌、乳腺癌和尤文氏肉瘤细胞系）中展现出显著的细胞毒性，而对正常和非癌性细胞的敏感性较俴e。这些结果表明，YJZ5118通过抑制CDK12/13的活性，有效地抑制了DDR基因的转录，诱导了DNA损伤和细胞凋亡，且对多种癌细胞系具有选择性的抗增殖活性，而对正常细胞的影响较小，这为其作为潜在的抗癌药物提供了重要的生物学依据。 图片来源：ACS ③YJZ5118与Akt抑制剂联合使用在体内外均显示出协同作用。 研究团队探讨了YJZ5118与Akt抑制剂联合使用时的协同抗肿瘤效果。实验发现，YJZ5118单独处理细胞时会增加Akt及其底物PRAS40的磷酸化水平，提示CDK12/13的抑制可能通过某种机制激活Akt信号通路。基于此，研究团队将YJZ5118与多种Akt抑制剂（如MK2206、uprosertib、ipatasertib和afuresertib）联合应用于22RV1前列腺癌细胞系，并通过Loewe协同效应分析法评估了联合用药的协同性。结果显示，YJZ5118与Akt抑制剂的组合在体外实验中表现出显著的协同抑制细胞生长的效果，其中与MK2206的联合治疗协同得分达到10.81。 进一步的体内实验采用VCaP去势抵抗性前列腺癌（CRPC）小鼠模型，通过腹腔注射YJZ5118和口服给予uprosertib的方式进行联合治疗。结果表明，与单独用药相比，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，且未引起明显的体重变化或其他不良反应。治疗结束时的肿瘤分析显示，YJZ5118有效抑制了RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，增加了pAkt（S473）和pPRAS40的水平，并降低了DDR基因的表达，同时增强了细胞凋亡。这些结果表明，YJZ5118不仅能够通过抑制CDK12/13引发Akt磷酸化，还能与Akt抑制剂联合使用，展现出显著的协同抗肿瘤效果，为开发新的联合治疗策略提供了有力的实验依据。 图片来源：ACS 总结 研究团队从可逆抑制剂2出发，通过结构优化开发了YJZ5118。该化合物展现出显著增强的抗增殖活性和对CDK12/13的高选择性。通过质谱分析、共晶结构研究和蛋白质组学实验，YJZ5118的共价结合模式得到了全面验证。功能实验表明，YJZ5118能够有效抑制RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，抑制DNA损伤响应基因的转录，并诱导DNA损伤和细胞凋亡。此外，YJZ5118在多种肿瘤细胞系中表现出显著的抗增殖效果，而对正常和非癌性细胞的影响较小。值得注意的是，YJZ5118能够诱导Akt磷酸化，并且与Akt抑制剂联合使用时，在体外和体内均展现出协同抗肿瘤效果。这些结果突显了YJZ5118作为癌症治疗策略的潜力，为未来进一步的临床研究提供了重要基础。 参考来源： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c00127 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓