Talazoparib Tosylate

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，乳腺癌是全球第二大高发癌症，也是全球女性中最常见的癌症。 从古罗马时代开始，手术一直承担着乳腺肿瘤治疗的重任。19世纪末到20世纪上半叶，旨在减少复发的乳腺癌根治术（将切除范围从乳腺拓宽到周围的淋巴和胸肌）成为主流，消除激素依赖的“内分泌外科治疗”（即手术切除卵巢等器官）也开始萌芽。20世纪中叶以后，科学家逐渐认识到盲目扩大切除区域并不能改善患者的预后。同时，放疗与化疗快速发展，乳腺癌病理机制也逐渐被揭开，一系列新型药物得以研发问世，在传统手术和放化疗基础上形成了抗内分泌药物与抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物治疗并驾齐驱的局面，之前激进的手术方式逐渐退出历史舞台。 近十多年来，随着病理学、分子生物学、基因检测等学科和技术的发展，科学家们已经认识到乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，探索出了更多治疗策略，新药研发技术的更迭也带来了全新分子类型的药物。乳腺癌治疗可谓进入了“大航海时代”。 图片来源：123RF 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款乳腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款乳腺癌创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来乳腺癌创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者解锁疾病“治愈密码”的英雄们致敬。 内分泌药物治疗：“最常见”乳腺癌患者的希望 20世纪60年代，随着雌激素受体（ER）被发现，科学家们逐渐认识到，大约60%~80%的乳腺癌都是激素依赖型（包括雌激素、孕激素、生长激素等），即激素受体（HR）阳性乳腺癌。因此可开发抗激素的内分泌治疗药物来抑制这类乳腺癌的生长。相比手术和放化疗，这类疗法的针对性和选择性更强，也逐渐取代了之前激进的“内分泌外科手术”。 20世纪70年代末，针对ER阳性乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬（tamoxifen，商品名：Nolvadex）获FDA批准上市，拉开了乳腺癌内分泌药物治疗的序幕。多款芳香化酶抑制剂也相继登场，其中药理作用较强且耐受性较好的要数90年代末出现的第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑（anastrozole，商品名：Arimidex）、来曲唑（letrozole，商品名：Femara）和依西美坦（exemestane，商品名：Aromasin）。同一时期，以戈舍瑞林（goserelin，商品名：Zoladex）为代表的促性腺激素释放激素激动剂类药物也开始用于HR阳性乳腺癌患者。21世纪初，新的选择性雌激素受体调节剂氟维司群（fulvestrant，商品名：Faslodex）获FDA批准上市，用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌。 传统内分泌治疗药物是通过“截断”激素供给来“饿死”癌细胞，而它的“好帮手”细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的出现，则推动内分泌疗法迈入了联合治疗的全新时代。 CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期中的关键调控蛋白，从而抑制癌细胞的增殖。相比仅内分泌治疗，内分泌治疗药物联合CDK4/6抑制剂可将患者的无进展生存期延长一倍以上。2015年以来，多款CDK4/6抑制剂陆续问世，如哌柏西利（palbociclib，商品名：Ibrance）、瑞波西利（ribociclib，商品名：Kisqali）与阿贝西利（abemaciclib，商品名：Verzenio）。这类药物不仅适用于疾病晚期，在早期乳腺癌的辅助治疗中也正在彰显潜力。 近年，在中国获批用于乳腺癌的CDK4/6抑制剂还有达尔西利（商品名：艾瑞康）、吡洛西利（商品名：轩悦宁）、伏维西利（商品名：复妥宁）、来罗西利（商品名：汝佳宁）和泰瑞西利（商品名：康美纳）。 首款HER2靶向疗法曲妥珠单抗的诞生 除了激素这一影响因素外，一些基因也被发现与癌症的发生发展有关。在这条道路上，以HER2为靶点的曲妥珠单抗的诞生具有划时代意义——它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的靶向药物，并开创了乳腺癌靶向治疗的先河，自上市以来已惠及数百万名乳腺癌患者。 曲妥珠单抗的问世还要从1985年说起，那时基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士和阿特·列文森（Art Levinson）博士发现了HER2基因，并推测其可能与癌症相关。1986年，乌尔里希博士关于HER2的分享引起了加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）教授的关注，二人随即开始了多年的合作。1987年，他们在《科学》杂志上发表研究，证实HER2基因确实与乳腺癌有关——在部分乳腺癌细胞中，HER2基因表达量非常高，而HER2阳性的乳腺癌比其他亚型扩散得更快、预后更差。后续一系列研究进一步证实了HER2会促进侵袭性癌症的形成。不难想象，如果能开发一种抗体药物来阻断HER2这种受体蛋白与配体的结合，进而抑制它的功能，可能是一种不错的选择。 然而，当基因泰克的迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard）博士和同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时，尚处于初创期的基因泰克因公司规划，决定停止支持尚未有成功先例的抗HER2新药开发。加上当时产业界对“单克隆抗体渗透实体肿瘤”的可能性有所犹疑，这一项目几乎到了死亡边缘。 好在，谢泼德博士、史莱门教授和基因泰克参与该项目的科学家们并未死心。他们通过放射性标记实验证明，这些抗体只在HER2过表达的肿瘤细胞中积累，并开发出了识别HER2阳性女性乳腺癌患者的诊断测试。此外，史莱门教授还经常在基因泰克的办公楼附近向路人介绍HER2项目的亮眼数据，大量无药可治的患者被打动，愿意参加临床试验。史莱门教授还在机缘巧合下成功说服了基因泰克的一位副总裁成为该项目的支持者，这位副总裁的母亲被确诊乳腺癌，他也深知患者有多么需要新的治疗选择。终于，在各方齐心协力之下，HER2项目被重启了。 1998年9月，经历了长达10年的曲折研发之路后，曲妥珠单抗（trastuzumab，英文商品名：Herceptin）成为首款获得FDA批准上市的HER2靶向药物。2001年发布的一项3期临床试验显示，在患有HER2阳性转移性乳腺癌、且此前未因癌症转移进行过化疗的患者中，只接受标准化疗的患者1年死亡率是33%，联用曲妥珠单抗后，1年死亡率减少到了22%。 更多HER2靶向疗法：从造福部分患者，到改变超一半患者的命运 在曲妥珠单抗问世后，科学家们继续探索开发出了一系列以HER2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，比如2013年问世的全球首个获批用于实体瘤的抗体偶联药物（ADC）、也是首款乳腺癌ADC疗法——恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，商品名：Kadcyla）。ADC疗法通过结合单抗的靶向能力与化疗药物的杀伤力，可以更精准有效打击癌细胞。 2019年，第二款靶向HER2的乳腺癌ADC疗法德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，商品名：Enhertu）闪耀登场，这款疗法在ADC的细胞毒性药物和连接子上进行了多种技术创新，带来了优异的疗效数据：在接受过多种（中位数为6种）前期疗法的HER2阳性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗让多达97.3%的患者肿瘤缩小、消失或保持稳定（即疾病控制），患者的中位无进展生存期长达16.4个月。 不过问题来了——属于HER2阳性、适合HER2靶向药的患者只占所有乳腺癌患者的约20%。但“HER2阴性”并不等于癌细胞没有表达HER2，其中大部分只是表达水平不高而已。为了让HER2低表达的患者也有靶向药可用，医药企业与科学家们又踏上了探索之路。 之前已经“一战成名”的德曲妥珠单抗，也是在HER2低表达领域试水的药物之一，并于2022年再次带来了出乎意料的惊喜成果。这项临床试验的参与者都是HER2低表达的转移期乳腺癌患者，无法使用过去的HER2靶向药。试验中，相比标准疗法（化疗），德曲妥珠单抗能让患者肿瘤进展或死亡的风险降低50%。人们开始确信，真的有HER2靶向药可以打破常规限制，让HER2低表达的患者也能获益。 有多少乳腺癌患者是HER2低表达呢？80%的乳腺癌患者被认为是HER2阴性，但其中超过60%是有低度HER2表达的。也就是说，德曲妥珠单抗让HER2靶向药适用人群从原来的不到20%的HER2乳腺癌患者，一下子增加到了一半以上。 德曲妥珠单抗带来的这一颠覆性发现，让乳腺癌从分类与治疗都发生了翻天覆地的变化。2个月后，也就是2022年8月，美国FDA批准了德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌患者中的使用，正式开启了乳腺癌的分类与治疗变革。 其他获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的靶向药还有：帕妥珠单抗（pertuzumab，商品名：Perjeta）、马吉妥昔单抗（margetuximab，商品名：Margenza）、拉帕替尼（lapatinib，商品名：Tykerb）、奈拉替尼（neratinib，商品名：Nerlynx）和tucatinib（商品名：Tukysa）。在中国获批上市的还有吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）、伊尼妥单抗（商品名：赛普汀）和维迪西妥单抗(商品名：爱地希)。这些新药为HER2阳性患者带来了更丰富的治疗选择。 免疫疗法和Trop-2靶向疗法：为难治患者带来新选择 尽管内分泌治疗和HER2靶向治疗覆盖了绝大多数乳腺癌患者，但并不适用于号称是“最毒”的三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌既不表达ER或孕激素受体（PR），也不是HER2阳性，难以针对性治疗，远端转移患者的5年生存率只有15%，远远低于HR阳性/HER2阴性与HR阴性/HER2阳性患者。 不过，这并不意味着三阴性乳腺癌没有任何可以靶向的靶点。近年来，免疫疗法在癌症治疗中掀起变革，也向“最难治”的三阴性乳腺癌发起了挑战，其中帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）于2020年获FDA批准，联合化疗用于治疗有PD-L1表达的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌。 科学家们还发现，在多种恶性肿瘤中表达量上调的Trop-2，在一些三阴性乳腺癌患者的癌细胞中也有表达。2020年，针对这一靶点的ADC疗法戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，商品名：Trodelvy）获FDA加速批准上市，为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。同样靶向Trop-2的ADC疗法还有德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，商品名：Datroway），于今年获FDA批准用于治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者。 此外，PD-1抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益），以及靶向Trop-2的抗体偶联药物芦康沙妥珠单抗（商品名：佳泰莱）也于去年在中国获批三阴性乳腺癌适应症。 针对遗传因素的其他靶向疗法 与此同时，越来越多与乳腺癌相关的致癌突变也浮出水面。多款针对这些驱动基因的疗法陆续问世，拓展了乳腺癌治疗的蓝图。 比如大家现在熟知的BRCA1和BRCA2基因，在20世纪90年代就被发现与遗传性乳腺癌有关。大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变。经过20多年的耕耘，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂破茧而出——2018年，奥拉帕利（olaparib，商品名：Lynparza）、他拉唑帕利（talazoparib，商品名：Talzenna）获FDA批准上市，让携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者有了靶向治疗药物。PARP蛋白是BRCA基因相关的替代修复通路，在BRCA突变癌症中同时抑制PARP会出现“合成致死”效应，从而杀死癌细胞。在中国获批用于这类乳腺癌治疗的PARP抑制剂还有氟唑帕利（商品名：艾瑞颐）。 在乳腺癌最常见类型（HR阳性/HER2阴性）中，还有一个基因突变极具意义——约40%的这类晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变，PI3K通路改变是这些患者疾病恶化、治疗耐药的最常见原因。2019年，alpelisib（商品名：Piqray）成为FDA批准的首款用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。在携带PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，相比仅用抗激素治疗，加用alpelisib让患者的中位无进展生存期接近翻倍。2024年，另一款PI3K抑制剂伊那利塞（inavolisib，商品名：Itovebi）也获批上市。 ESR1突变、PIK3CA/AKT1/PTEN变异同样会导致患者对内分泌疗法更容易耐药。针对这些通路，从2023年到今年9月底，共有3款疗法获FDA批准用于特定乳腺癌患者，包括两款雌激素受体降解剂艾拉司群（elacestrant，商品名：Orserdu）和imlunestrant（商品名：Inluriyo），以及一款AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib，商品名：Truqap）。 此外，ATM、PALB2和TP53等基因也被陆续发现与乳腺癌有关，目前也已有相关研究在进行中。 乳腺癌管理进入“慢病”时代，探索仍在继续 过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗乳腺癌的新疗法，除上述药物之外，还有化疗药白蛋白紫杉醇（paclitaxel，商品名：Abraxane）、伊沙匹隆（ixabepilone，商品名：Ixempra）和艾立布林（eribulin，商品名：Halaven），以及mTOR抑制剂依维莫司（everolimus，商品名：Afinitor）；近25年在中国获批乳腺癌适应症的还有化疗药物表柔比星（商品名：法玛新）、长春瑞滨（商品名：诺维本）、紫杉醇脂质体（商品名：力扑素）、多西他赛（商品名：泰索帝）和优替德隆（商品名：优替帝），以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺（商品名：爱谱沙）和恩替司他（商品名：景助达）。 作为新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法的研发提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。 得益于这些疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。如今，乳腺癌的5年生存率在部分国家和地区已达到90%以上，乳腺癌管理正在进入“慢病”时代。尤其近十年来，乳腺癌创新疗法迎来新一轮蓬勃发展，近10个不同细分治疗方向纷纷迎来“首款”疗法，让治疗更精准、更有效，更多患者的生命得以延长。 图片来源：123RF 不过，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束，产业圈仍在探索更多创新疗法以更进一步改善患者生存。当前还有800多款针对乳腺癌的新疗法正处于积极的临床研究中，其中近60款疗法已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药、多肽类药物（包括环状多肽和多肽偶联药物）、非降解型分子胶和治疗性疫苗（包括多肽疫苗）等。 在攻克乳腺癌的漫漫征途中，正是科学家们的坚守，以及广大患者及其家庭的信任，才让诸多创新疗法从理念变为现实。 最后，让我们再次向那些不畏艰难、抗击乳腺癌的勇士们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法的问世，为广大患者带去更多选择与希望。 参考资料（可上下滑动查看） [1] Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Soerjomataram, I., & Jemal, A. (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 74(3), 229-263.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3322/caac.21834 [2] Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. Retrieved Sep 17, 2025 from https://www-iarc-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/wp-content/uploads/2024/02/pr345_E.pdf [3] Breast cancer inequities. Retrieved Sep 17, 2025 from https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/initiatives/global-breast-cancer-initiative/breast-cancer-inequities [4] Hongmei Zeng, et al., (2024). Cancer survival statistics in China 2019–2021: a multicenter, population-based study. Journal of the National Cancer Center, DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jncc.2024.06.005. [5] Lakhtakia, R. (2014). A brief history of breast cancer: Part I: Surgical domination reinvented. Sultan Qaboos University Medical Journal, 14(2), e166. [6] Ben-Dror, J., Shalamov, M., & Sonnenblick, A. (2022). The history of early breast cancer treatment. Genes, 13(6), 960. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/genes13060960 [7] Cotlar, A. M., Dubose, J. J., & Rose, D. M. (2003). History of surgery for breast cancer: radical to the sublime. Current surgery, 60(3), 329-337. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/S0149-7944(02)00777-8 [8] Johnston, S. J., & Cheung, K. L. (2018). Endocrine therapy for breast cancer: a model of hormonal manipulation. Oncology and Therapy, 6(2), 141-156. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.6084/m9.figshare.6621512 [9] 杨名添, & 连臻强. (2007). 乳腺癌内分泌治疗的进展. 癌症, 26(4), 5. doi：10.3969/j.issn.1000-467X.2007.04.024 [10] Breast Cancer Treatment Milestones. Retrieved Sep 17, 2025 from https://www-scientificamerican-com.libproxy1.nus.edu.sg/article/breast-cancer-treatment-milestones/ [11] FDA Approves Kadcyla for Breast Cancer. Retrieved Sep 17, 2025 from https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerdiscovery/article/3/4/366/3855/FDA-Approves-Kadcyla-for-Breast-Cancer-FDA-Approves [12] Herceptin—a targeted antibody therapy for breast cancer. Retrieved Sep 17, 2025 from https://laskerfoundation.org/winners/herceptin-a-targeted-antibody-therapy-for-breast-cancer/ [13] Shepard, H. M. (2024). Trastuzumab: dreams, desperation and hope. Nature Reviews Cancer, 24(5), 287-288.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41568-024-00676-9 [14] Slamon, D. J., Clark, G. M., Wong, S. G., Levin, W. J., Ullrich, A., & McGuire, W. L. (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. science, 235(4785), 177-182. doi:10.1126/science.3798106 [15] Carter, P., Presta, L. E. N., Gorman, C. M., Ridgway, J. B., Henner, D., Wong, W. L., ... & Shepard, H. M. (1992). Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 89(10), 4285-4289. doi: 10.1073/pnas.89.10.4285.  [16] Targeted Therapy for Breast Cancer. Retrieved Sep 17, 2025 from https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/targeted-therapy-for-breast-cancer.html [17] Triple-negative Breast Cancer | Details, Diagnosis, and Signs | American Cancer Society. Retrieved Sep 17, 2025 from https://www.cancer.org/cancer/types/breast-cancer/about/types-of-breast-cancer/triple-negative.html [18] Stage IV breast cancer prognosis | LBBC. Retrieved Sep 17, 2025 from https://www.lbbc.org/about-breast-cancer/types-breast-cancer/metastatic-breast-cancer/diagnosis/prognosis [19] Lukong, K. E. (2017). Understanding breast cancer–The long and winding road. BBA clinical, 7, 64-77. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.bbacli.2017.01.001 [20] Slamon, D. J., Leyland-Jones, B., Shak, S., Fuchs, H., Paton, V., Bajamonde, A., ... & Norton, L. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England journal of medicine, 344(11), 783-792.doi: 10.1056/NEJM200103153441101 [21] Modi, S., Saura, C., Yamashita, T., Park, Y. H., Kim, S. B., Tamura, K., ... & Krop, I. (2020). Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 382(7), 610-621. doi: 10.1056/NEJMoa1914510 [22] Trodelvy® (sacituzumab govitecan) Granted European Commission Marketing Authorization for Treatment of Metastatic Triple-Negative Breast Cancer in Second Line (gilead.com). Retrieved Sep 19, 2025 from https://www.gilead.com/news/news-details/2021/trodelvy-sacituzumab-govitecan-granted-european-commission-marketing-authorization-for-treatment-of-metastatic-triple-negative-breast-cancer-in-second-line [23] Jacobson, A. (2022). Elacestrant improves progression-free survival after endocrine therapy for estrogen receptor-positive metastatic breast cancer. The Oncologist, 27(Supplement_1), S7-S8. doi: 10.1093/oncolo/oyac015 [24] Arvinas Announces Submission of New Drug Application to U.S. FDA for Vepdegestrant for Patients with ESR1-Mutated ER+/HER2- Advanced or Metastatic Breast Cancer. Retrieved Sep 19, 2025 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda [25] Camizestrant reduced the risk of disease progression or death by 56% in patients with advanced HR-positive breast cancer with an emergent ESR1 tumour mutation in SERENA-6 Phase III trial (astrazeneca.com) . Retrieved Sep 19, 2025 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/camizestrant-reduced-the-risk-of-disease-progression-or-death-by-56-in-patients-with-advanced-hr-positive-breast-cancer-with-an-emergent-esr1-tumour-mutation-in-serena-6-phase-iii-trial.html 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知

2025年10月21日，上海瑛派药业公布了新型小分子PARP1抑制剂，分子结构如下： 背景介绍 聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)是指一个蛋白质家族，它们的功能是将带负电荷的ADP‑核糖基团从供体NAD+转移至靶蛋白。这是蛋白质转译后修饰的多种方式中的一种。因此PARP也被称为是ADP‑核糖转移酶。 根据与催化结 构域的氨基酸序列的同源性分析，人类被认为表达了17种PARPs。这些PARPs可催化单个ADP‑核糖添加到靶蛋白上，也可催化ADP‑核糖单元聚合形成多聚ADP‑核糖，也称聚(ADP‑核糖)修饰。因此，PARP的家族成员可进一步划分为两个亚族。聚(ADP‑核糖)的翻译后修饰调 控着蛋白质功能的许多方面，但目前许多PARP蛋白的生理功能尚未明确。 PARP1是PARP大家族中最具代表性的成员，该蛋白在细胞内含量最高。PARP1由1014个氨基酸组成(NCBI登录号P09874)，总分子量大约为116kDa。该酶在结构上包括两个主要功能域：DNA结合区域和催化区域。目前所知PARP1在基因表达、转录、细胞分裂、细胞分化、细胞凋亡以及DNA损伤响应及修复等多种细胞功能中发挥重要作用。 当DNA损伤发生时，PARP1被激活并参与碱基切除修复(BER ,Base Excision Repair)机制，这是DNA单链损伤修复的一个主要机制。PARP1通过结合单链断裂(SSB)位点，随后通过BER修复DNA。为了应对DNA损伤，除了单链损伤BER修复机制外，细胞还进化出了两种主要的修复机制：修复双链损伤的同源重组和非同源重组末端连接。 结果显示具有同源重组修复机制缺陷的癌细胞对PARP1抑制剂敏感，即同源重组缺陷和PARP1抑制形成一对合成致死，该机制已通过临床验证。目前已有多种PARP抑制剂被获得批准上市用于治疗具有DNA损伤修复缺陷如BRCA1/2突变的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等。此外，PARP1抑制剂还可用于治疗因细胞过度死亡引起的疾病，包括中枢神经系统(CNS)疾病，如中风和神经退行性疾病。 PARP2是一种由559个氨基酸组成的蛋白(NCBI登录号NP_005475)，分子量大约为62kDa，其结构包括DNA结合区域和催化区域。PARP2的催化区域和PARP1的有极高的相似性。研究显示PARP2有和PARP1相似的功能，并通过BER机制参与DNA损伤的修复。目前已上市的PARP抑制剂，如Olaparib、Niraparib、Talazoparib和Rucaparib等，不仅对PARP1有抑制活性，对PARP2也表现出相似的抑制活性。 临床试验结果表明，这些已上市的PARP抑制剂的治疗效果相当，然而它们的毒性却有着较大的区别。比如，Talazoparib有着和化疗药类似的脱发的副作用。近期一项关于比较多种PARP抑制剂选择性的研究表明，Talazoparib不仅抑制PARP1和PARP2，而且对PARP家族的另外两个成员TNKS1(Tankyrase 1 ,端锚聚合酶 1)和TNKS2(Tankyrase 2 ,端锚聚合酶2)有较高的亲和力。 TNKS1和TNKS2氨基酸序列有很高的相似性，它们总体上有83％的序列同一性，并且它们的催化域序列有89％的同一性。它们在DNA修复、维持端粒结构以及Wnt/β‑catenin信号通路中发挥作用。对PARP1之外的靶点的抑制有可能是PARP抑制剂引起 脱靶毒性如脱发和腹泻等的原因。此外，抑制PARP2活性会导致血液毒性。这些PARP抑制剂的毒性限制了它们的临床应用和其他靶向药物的联合使用。 因此，开发具有高度选择性的PARP1抑制剂可以降低与机制相关和机制不相关的毒性。 路线合成 生物数据 希望今天的分享对小伙伴们有用，尤其正在进行该靶点研究的伙伴。 感兴趣的伙伴可以去查看原文，公开专利号：CN 120826404 A 声明：本文旨在分享医药、文献、专利方面最新研发进展情况，让大家对新药研发方面有更深的了解，如有侵权，请联系删除。