Fam-trastuzumab deruxtecan-NXKI

摘要:BioNTech 与 DualityBiologics 联合开发的 HER2 抗体偶联药物（ADC）trastuzumab pamirtecan（又称 BNT323 和 DB-1303），在针对乳腺癌的 Ⅲ 期试验中击败了罗氏的 Kadcyla。该试验达到了主要的无进展生存期终点，这使得 DualityBiologics 计划在中国与监管机构沟通，寻求该候选药物的批准。目前，双方尚未公布该试验主要终点及其他结果的具体数据。试验详情：正面交锋 Kadcyla 在这项在中国开展的 Ⅲ 期试验中，DualityBiologics 将其研发的 ADC 与 Kadcyla 进行了直接对比。研究人员将 228 名此前接受过化疗和抗 HER2 抗体曲妥珠单抗（罗氏的赫赛汀，目前也用于 ADC 靶向）治疗的患者随机分配，分别接受这款试验性 ADC 和已获批的 Kadcyla 治疗。 在预设的分析中，该研究达到了主要的无进展生存期终点。尽管 BioNTech 和 DualityBiologics 尚未公布该主要终点达标的具体数据以及试验的其他结果，但这一发现显然足以让 DualityBiologics 制定计划，与监管机构商讨在中国寻求批准的事宜。根据其与 BioNTech 的协议，DualityBiologics 拥有该 ADC 在中国的权益。药物特点：差异化竞争 Trastuzumab pamirtecan 与 Kadcyla 以及阿斯利康和第一三共的 Enhertu 使用相同的 HER2 抗体。而后两款竞争 ADC 已获得批准。不过，BioNTech 和 DualityBiologics 发现了市场机会，他们将成熟的靶向抗体与不同的连接子技术和细胞毒性有效载荷相结合，力求在市场中占据一席之地。市场格局：挑战与机遇并存 击败 2013 年获得 FDA 批准的 Kadcyla，是在 HER2 ADC 市场竞争的基本要求。2022 年，阿斯利康和第一三共公布，与 Kadcyla 相比，Enhertu 能使患者的无进展生存期延长 22 个月，其全球研究纳入的患者群体与 DualityBiologics 在中国开展的试验相似。 DualityBiologics 试验的数据，以及即将公布的针对 HER2 低表达乳腺癌和子宫内膜癌的全球研究结果，将更清晰地展现 BNT323 与 Enhertu 的对比情况。此外，该 ADC 与 BioNTech 的 PD-L1xVEGF-A 双特异性抗体 BNT327 联合使用的潜力，意味着即便无法取代 Enhertu，这款 ADC 对这家德国生物技术公司而言仍可能是一项有用的资产。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 肿瘤创新药的投资进入到资本异常谨慎阶段，肿瘤创新药的研发早就有着“与上帝掷骰子”的称谓，最为稳妥的成药之路在于机制、靶点已经得到验证过的药物形式的迭代升级，Her2就是典型的代表。 HER2靶点在肿瘤治疗中的地位日益凸显，新一代抗体偶联药物（ADC）不断涌现。 恒瑞医药自主研发的注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）获国家药监局上市批准。映恩生物Her2 ADC宣布三期成功。国内外针对Her2 ADC产品已经上市和在研的产品众多，如何选择？ 本期内容 01 映恩丨恒瑞丨Her2 ADC 02 国内外HER2 ADC产品对比 03 恒瑞ADC研发节奏与差异化策略 04 总结与展望 【01 映恩丨恒瑞丨Her2 ADC】 映恩生物丨Her2 ADC 9月5日，映恩生物宣布，经独立数据监查委员会评估，与对照组相比，DB-1303/BNT323用于治疗既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者的III期临床试验已达到由盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）主要研究终点。 根据这项中期分析结果，公司计划与中国国家药品监督管理局药品审评中心就提交DB-1303/BNT323的药品上市许可申请（BLA）进行沟通。除了乳腺癌布局三期外，子宫内膜癌也迎来三期研究。而已经上市的恒瑞的Her2 ADC已经开展了9项大三期。 恒瑞Her2 ADC 开展胃癌一线大三期 近日，恒瑞医药刚刚在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项HER2 ADC药物SHR-A1811，联合PD-L1抗体阿得贝利单抗以及化疗，对比曲妥珠单抗联合化疗和帕博利珠单抗的一线标准疗法，在不可切除局部晚期或转移性未经治疗胃或胃食管结合部腺癌患者中，启动一项随机、多中心、开放的III期临床研究CTR20253128，这也是SHR-A1811启动第9项三期临床试验。 发货 2025年5月29日，恒瑞医药自主研发的注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）获国家药监局上市批准，适应症为用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 来源：CDE官网 此次附条件获批是基于上海市胸科医院陆舜教授牵头开展的关键性HORIZON-Lung研究。 HORIZON-Lung 研究 该药物于2025年2月在《柳叶刀·肿瘤学》发表Ⅱ期（HORIZON-Lung）研究结果，显示出在经治HER2突变晚期NSCLC患者中的显著疗效和可控安全性。 HORIZON-Lung研究设计 HORIZON-Lung研究更新肿瘤缓解情况 截至2024年6月14日，94例患者（均既往经铂类化疗和免疫治疗）接受4.8 mg/kg SHR-A1811单药治疗，IRC评估ORR达73.4%，中位缓解持续时间尚未达到，mPFS为11.5个月。数据更新显示，截止2024年12月，IRC评估ORR进一步为74.5%（95%CI 64.4–82.9），疾病控制率（DCR）98.9%，中位DOR 9.8个月（95%CI 8.3–13.9），mPFS 11.5个月；脑转移和未脑转移患者疗效均较为接近。 安全性方面，主要血液学不良反应包括中性粒细胞减少（40%）、白细胞减少（27%）、贫血（23%）等，5%出现间质性肺病，总体可控，无报告药物相关死亡。 这些数据显示，瑞康曲妥珠单抗对既往治疗失败的HER2突变NSCLC患者具有临床获益，并正在开展针对一线治疗（对照含铂化疗+免疫治疗）的Ⅲ期试验（NCT06430437）。 瑞康曲妥珠单抗 瑞康曲妥珠单抗是恒瑞自主研发的HER2定向ADC，由曲妥珠单抗和可裂解肽连接子偶联全新拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康（SHR169265）载荷组成。该药设计载药比（DAR）为6，引入手性环丙基结构提高连接子稳定性，增强肿瘤内释放效率。研究发现，其新型抗体亲和力高、组织通透性强，具强旁观者杀伤效应。在多个瘤种上进展迅速。截止到目前 ，瑞康曲妥珠单抗已获得8项突破性疗法认定。具体如下（按时间顺序整理）： HER2低表达的复发或转移性乳腺癌 HER2阳性的复发或转移性乳腺癌 既往含铂化疗失败的HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 经奥沙利铂/氟尿嘧啶/伊立替康治疗失败的HER2阳性结直肠癌 至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌 接受过≥1种治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌 HER2表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 含铂化疗及免疫治疗失败的HER2表达（IHC≥1+）复发或转移性宫颈癌 上述殊荣的获得，凸显出瑞康曲妥珠单抗广谱的抗肿瘤效果。针对成熟Her2靶点的ADC，已经多款产品获批上市，疗效数据对比如何呢？ 02 国内外HER2 ADC产品对比 下表对比了国内外主要HER2靶向ADC产品的机制、适应症和关键临床数据： 从对比表可见：国际上Enhertu率先大规模布局HER2+乳腺/胃癌，并扩展到HER2低表达及突变NSCLC（全球8项FDA突破性疗法认定）；泽尼达妥单抗作为首款HER2双特异性抗体，获批用于HER2+胆道癌，显示ORR逾50%。国内方面，维迪西妥单抗（RC48/Aidixi）已批准用于HER2+胃癌，并在尿路上皮癌等肿瘤中显示良好疗效；DB-1303聚焦HER2+/HER2低表达实体瘤，技术平台独特，已进入临床高位阶段。相比之下，瑞康曲妥珠单抗区别于上述以HER2过表达为主的布局，首创将HER2突变NSCLC作为主要攻关方向，临床表现出优异优势，为这一新靶标患者带来了突破性方案。 【03 恒瑞ADC研发节奏与差异化策略】 恒瑞在ADC领域的研发节奏显著加快，瑞康曲妥珠单抗自上市以来短期内即获CDE多次突破性和优先审评认定，体现出审评快速通道优势。据媒体报道，该药2025年3月第8次被列入拟突破性治疗品种名单。恒瑞的布局策略也颇具差异化：不仅在乳腺癌、胃癌等传统适应症开展研究，更积极开拓HER2突变型NSCLC、宫颈癌等新领域，形成与其他厂商的互补。从技术路线看，恒瑞载荷药物为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，与Enhertu采用类似作用机制（均为拓扑抑制）不同于RC48的MMAE载荷；在抗体选择上，恒瑞采用曲妥珠单抗为骨架，与DB-1303和Enhertu类似，而RC48和Zanidatamab则使用新型抗HER2抗体。总体而言，恒瑞依托本土创新优势，将HER2 ADC研发与临床需求紧密结合，其“瘤种选择”策略（以HER2突变NSCLC为突破口）与国际厂商传统集中HER2高表达肿瘤的策略形成明显区隔。随着瑞康曲妥珠单抗正式上市，该药有望成为国内HER2突变NSCLC患者的新选项，同时推动国产ADC技术在全球的竞争力提升。 04 总结与展望 自从发现HER2作为治疗靶点以来，基于HER2的治疗策略在乳腺癌以外的应用越来越广泛，这得益于分子肿瘤谱的临床应用增加和更有效的HER2靶向疗法的出现。在胃癌/胃食管交界处癌（G/GEJC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2靶向治疗策略已成为FDA批准的标准护理方案，而在预后不良的胆道癌（BTCs）中，HER2靶向药物已显示出持久的反应和显著的临床效果。此外，强效的抗HER2 ADC药物T-DXd最近被FDA批准用于治疗HER2过表达的实体瘤，无论其组织学类型如何，定义为HER2 IHC 3+。 尽管已识别出对这些不同药物的各种潜在耐药机制，但已经开发出作用机制不同的药物来靶向HER2或其下游信号通路。随着我们对癌症发生过程和癌症生物学的理解不断加深，将开发新的治疗策略以克服潜在的耐药机制并提高现有HER2靶向药物的抗肿瘤效力。正在测试的HER2靶向治疗策略与各种药物联合使用，包括免疫疗法和DDR抑制剂，以协同改善临床结果。基于在乳腺癌和G/GEJC中HER2靶向疗法取得的进展，确定不同癌症类型中不同HER2靶向疗法的准确预测生物标志物将是关键。此外，扩展HER2靶向药物的适应症，现在包括HER2低表达癌症，将进一步推进HER2导向治疗策略的进展，最终增加能够从这种治疗中受益的患者数量。 行文不易，欢迎关注，为中国的Biotech行业保驾护航，也是人生幸事。 ★