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“ 点击蓝字 关注我们 黄鑫 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心副研究员、硕士生导师。2000 年、2004 年和 2013 年分别获中国药科大学药物分析学理学学士、硕士和博士学位，2004 年留校工作至今。2015—2016年到美国加州大学旧金山分校进行博士后访问学者研究。主持3项国家自然科学基金，参与了多项国家自然科学基金和国家重大新药创制项目研究，并主持和参与多项新药开发相关的校企课题研究。现已发表文章 60 余篇。主要从事药物体内分析和中药毒效相关性研究，利用现代分析技术，多学科结合，研究机体内源性物质和外源药物的体内行为变化与毒性、药效之间的关系，揭示有毒药物的毒效相关性。 维生素 D-维生素 D 受体轴在慢性肾病中的作用PPS  孙娟，崔雪扬，王鹤霏，江振洲，黄鑫 * （中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心，江苏 南京 210009） [摘要]：全球超过10% 的人口受到慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）的威胁。大量研究证据表明，低水平的维生素 D 与CKD 的进展和不良预后存在联系。随着研究的深入，维生素 D 及维生素 D 受体（vitamin D receptor, VDR）在 CKD 中的作用越来越受到关注。目前，提高 CKD 患者维生素 D 的水平或使用 VDR 激动剂成为 CKD 的治疗手段。对维生素 D 的合成与代谢，VDR 的分布、功能与调控，维生素 D 与 CKD 之间的联系以及维生素 D-VDR 轴对 CKD 的保护机制 4 个方面进行综述，以期为 CKD 的疾病预防和治疗提供一定的理论依据及研究思路。 慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的特点是肾功能逐渐丧失，最终导致终末期肾病（endstagerenal disease，ESRD）。CKD 是全球公共卫生问题，我国超过 1 亿人受其影响，然而目前对于CKD 产生的原因及进展机制仍不完全清楚。 CKD 的发展过程中伴随着体内维生素 D 的缺乏和矿物质代谢紊乱。近 20 年来，维生素 D 及其受体（vitamin D receptor，VDR）的研究热度呈逐年上升的趋势，约 3% 的小鼠和人类基因组直接或间接受到维生素 D 和 VDR 的调控 [1]。低水平的维生素 D 与 CKD 的进展和死亡率相关，维生素 D 缺乏成为 CKD 的独立危险因素 [2]。  维生素 D 主要通过其活性形式 1，25(OH)2D 与 VDR 结合发挥作用。维生素 D 及 VDR 通过影响蛋白尿、炎症和氧化应激等方面对 CKD 患者发挥一定的治疗作用 [3-4]。维生素 D 类似物（如骨化三醇、帕立骨化醇和度骨化醇等）已成为临床中治疗肾病的药物之一 [5]。本文就维生素 D 的合成与代谢，VDR 的分布、功能与调控，维生素 D 与 CKD 之间的联系以及维生素 D-VDR 轴对 CKD 的保护机制 4 个方面展开综述，以期为 CKD 患者的疾病预防及治疗提供参考。 1 维生素 D 的合成与代谢 维生素 D 是类固醇类激素，有 2 种主要的形式：维生素 D2 和维生素 D3。机体可以通过摄入蘑菇、牛奶和鱼等获取外源性维生素 D，但机体中约 80%的维生素 D 来源于皮肤受到的光照作用。紫外线 B 可以使存在于表皮和真皮细胞质膜中的 7-脱氢胆固醇（7-dehydrocholesterol，7-DHC）迅速转化为前维生素 D3，后者进行非酶异构化转化为维生素 D3。长时间暴露于阳光下不会导致维生素 D3 中毒，原因在于前维生素 D3 和维生素 D3 会与生物惰性甾醇（速甾醇、7-DHC、超甾醇和 5，6-反式维生素 D3 等）发生可逆光异构化 [6]。  机体内大部分维生素 D 会与维生素 D 结合蛋白（vitamin D-binding protein，VDBP）紧密结合，其中 10% ~ 15% 与白蛋白结合，游离形式的循环维生素 D 不到 1%[7]。维生素 D 首先被 VDBP 运送到肝脏，在肝脏中经 25-羟化酶代谢为 25(OH)D。由于 25(OH)D 半衰期长，其在血液中的浓度成为反映体内维生素 D 含量的标准。Cyp2r1 敲除小鼠血浆中25(OH)D 的含量相较于野生型小鼠降低了 50%，表明 CYP2R1 是生成 25(OH)D 的主要 25-羟化酶 [8]。CYP2R1 是存在于微粒体中的代谢酶，主要分布于肝脏，其次它也在肾脏、睾丸和棕色脂肪等器官或组织中表达。CYP2R1 的表达具有性别差异性，研究发现雄性小鼠中睾丸是第 2 高表达器官，而雌性小鼠中肾脏是第 2 高表达器官 [9]。  在肝脏中完成第 1 步羟化后，VDBP 将 25(OH)D 运送至肾脏进行第 2 步羟化代谢。在近端肾小管细胞内 25(OH)D 经 1α -羟化酶代谢为具有生物活性的1，25(OH)2D。CYP27B1 是负责将 25(OH)D 转化为 1，25(OH)2D 唯一的 1α -羟化酶，主要存在于肾脏近端小管线粒体中 [10]。1，25(OH)2D 通过发生慢速的基因组反应（激活或抑制含有维生素 D 反应元件的靶基因）和快速的非基因组反应（启动膜相关信号转导）参与细胞内信号转导 [11]。  在肾脏中，25(OH)D 除了通过 CYP27B1 转化为 1，25(OH)2D 外， 还可以被 CYP24A1（线粒体内膜细胞色素 P450 酶）代谢。该酶不仅可以羟基化 25(OH)D，还可以羟基化 1，25(OH)2D，但其更偏向 1，25(OH)2D 的代谢 [10]。体内 1，25(OH)2D 的水平主要由 CYP27B1 和 CYP24A1 决定，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor，FGF23）、1，25(OH)2D、钙离子、磷酸盐和一些细胞因子是CYP27B1 和 CYP24A1 的关键调节因子 [12-13] （见图 1）。 2 VDR 的分布、功能与调控 VDR 作为配体激活的转录因子，属于核受体超家族的一员。它分布在肾脏、肠道、免疫细胞、生殖器官、内分泌腺和皮肤等部位 [14]。在肾脏中，VDR 主要在近端和远端肾小管上皮细胞、足细胞和集合管上皮细胞中表达，肾小球和黄斑区的系膜细胞中也有分布 [15]。VDR 的表达在少数肾脏疾病如多囊肾 [16] 中上调，但在大多数肾脏疾病如急性肾损伤 [17]、糖尿病肾病 [18] 和狼疮性肾炎 [19] 中下调。 VDR 是分子量约 50 000 的单链多肽，由 6 个功能域组成，其中 E 域负责与配体结合 [20]。VDR编码基因定位在 12 号染色体的长臂上，包含 11 个外显子，跨度约 75 000 bp[15]。VDR 通过调节靶基因的转录介导基因组反应，在维生素 D 的生物学效应（包括钙磷稳态、细胞生长与分化和免疫调节等）中起到核心作用。配体与 VDR 结合后，VDR和维甲酸 X 受体（retinoid-X receptor，RXR）发生异二聚化，复合物发生核转位与靶基因启动子区域的维生素 D 反应元件（vitamin D response element，VDRE）的不同 DNA 序列结合，导致靶基因被反式激活或抑制 [21]（见图 2）。除经典配体维生素 D 外，胆汁酸（主要是石胆酸及其代谢物）也被证明是 VDR 的内源性配体 [20]。VDR 的表达除了受到其配体的影响外，还受到环境因素（如年龄、阳光照射、饮食等）、遗传因素、细菌代谢产物（如丁酸盐）和疾病的影响 [15, 20, 22]。 3 维生素 D 与 CKD 之间的联系 蛋白尿或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）每 1.73 m² 低于 60  mL · min-1 达 3 个月及以上时可被诊断为 CKD。根据 GFR 将 CKD 分为5 个阶段，ESRD 也被称为肾衰竭，是 CKD 最严重的结果，该阶段的患者只能通过透析或肾移植来维持生命。维生素 D 作为多功能激素，在体内的水平与 CKD 患者的疾病进程密切相关，维生素 D 或类似物已成为治疗 CKD 的潜在药物。 3.1 CKD 患者维生素 D 缺乏的判断标准 维生素 D 缺乏是全球性的健康问题，全球超过10 亿人口受其影响。目前对于维生素 D 缺乏的标准尚未达成一致定论，但大多数学者的判断标准为血液中 25(OH)D 的质量浓度低于 20 mg · L-1 为维生素 D 缺乏，20 ~ 29 mg · L-1 为维生素 D 不足，高于 30 mg · L-1 为维生素 D 正常 [23]。若以此作为判断标准，维生素 D 缺乏和不足在 CKD 患者中很普遍，维生素 D 缺乏的 CKD 患者高达 80%[24]，并且随着疾病进程的发展维生素 D 缺乏的风险加大。CKD 患者维生素 D 缺乏原因与营养摄入不足、户外活动减少、蛋白尿、维生素 D 合成和代谢异常、尿毒症等因素有关 [2]。有报道称，接受透析的 ESRD 患者体内 CYP24A1 mRNA表达上调，但患者血清中低含量的 24，25(OH)2D 与该发现相矛盾 [25]。Dai 等 [26] 给出的解释为：1）底物25(OH)D 缺乏；2）24，25(OH)2D 的清除率增加；3）CYP24A1 的基因表达上调不代表其活性的增加。不过，这些解释尚有待进一步的研究来证实。 3.2 CKD 患者维生素 D 的补充   根据“肾脏疾病预后质量倡议（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）”发布的指南，所有血清 25(OH)D 水平低于 30 mg · L-1 的 CKD 患者应补充维生素 D[23]。临床研究数据表明，补充维生素 D 使体内 25(OH)D 的质量浓度至少保持 30 mg · L-1 对 CKD 患者的健康有益，但不宜超过 50 mg · L-1 [27]。原因是过量的维生素 D 容易引发高钙血症，早期会产生恶心、厌食、腹泻等症状，后期则引发骨痛、嗜睡、头痛、心律不齐甚至肾结石等不良反应 [28]。临床上采取的方案是每天、每周或每月补充维生素D 或维生素 D 类似物（如帕立骨化醇）以提升 CKD患者体内 25(OH)D 的水平。 4 维生素 D 及 VDR 对 CKD 的保护机制 活性维生素 D 的使用与 CKD 进展减缓和生存率提高相关 [29-30]，它能够改善 CKD 患者的蛋白尿、肾脏炎症和肾脏纤维化，具体的作用机制总结如下（见表 1）。 4.1 抗炎 受损的免疫系统和持续的炎症是导致 CKD 发生和发展的重要因素 [47]。维生素 D 在调控先天性和适应性免疫系统中起到重要作用，被称为免疫系统的调节剂。VDR 存在于 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞、早幼粒细胞和树突状细胞等免疫细胞中 [14]，其中一些免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞）可表达 CYP27B1 以合成 1，25(OH)2D 进行下游信号转导，从而实现局部免疫反应 [48]。维生素 D 在临床应用中表现出良好的抗炎能力，体现在对银屑病、炎症性肠病、1 型糖尿病和类风湿性关节炎等炎症性疾病均有良好的治疗效果 [49]。 维生素 D 及其受体激动剂在 CKD 中同样具有潜在的抗炎能力，这部分归因于对核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路的调控。VDR 能够抑制核因子 κB 抑制蛋白（nuclear factor-κB inhibitory protein，IκBα）降解并阻止 p65/p50 核转位来抑制NF-κB 通路激活 [50-51]。CKD 患者使用帕立骨化醇治疗 12 周可以减少炎症因子的产生 [31]。Brito 等 [32] 将单核细胞暴露在尿毒症患者血清中，与健康个体的血清相比，尿毒症患者血清孵育的单核细胞中 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TRL4）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-10、抗菌肽和单核细胞趋化蛋白 -1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达升高，补充维生素 D 能够降低 TRL4、抗菌肽和 MCP-1 的表达。维生素 D还能调节巨噬细胞分化，它可以促使巨噬细胞从促炎的 M1 表型向抗炎的 M2 表型转化来改善肾小球损伤 [33]。 4.2 抑制肾素-血管紧张素系统 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）主要由肾素、血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）、血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血管紧张素（angiotensin，Ang）及其相应的受体构成。RAS 能够影响 CKD 的进展，靶向 RAS 的药物如血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和 血 管 紧 张 素 受 体 阻 滞 剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）已被证明可以改善肾小球硬化、肾小管间质纤维化和蛋白尿 [52]。靶向 RAS 的药物与维生素 D 联用已被多项临床试验证明对 CKD 具有协同治疗效果 [3, 53]。  维生素 D 通过影响肾素、肾素受体、AGT、血管紧张素Ⅱ 1 型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）和 ACE 的表达来负调控 CKD 期间被激活的 RAS。VDR 的缺失会导致小鼠体内肾素表达上调，维生素 D 的活性形式 1，25(OH)2D 能够激活 VDR，且与 VDR 结合后，能够抑制肾素基因启动子区域环磷酸腺苷反应元件的活性，从而直接抑制肾素基因的表达 [34, 54]。帕立骨化醇能够抑制慢性肾功能衰竭模型（chronic renal failure，CRF）大鼠体内 AGT、AT1R 和肾素受体的表达，改善肾小球和肾小管间质损伤、蛋白尿以及肾功能恶化 [35]。对2 ~ 3期CKD比格犬补充维生素D，与对照组相比，维生素 D 能够使血清中 ACE 的活性显著降低 [36]。 4.3 抑制上皮-间质转化   肾纤维化是绝大多数 CKD 患者发展至 ESRD的病理特征 [55]，主要表现为间质纤维化。上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）被认为是肾纤维化的驱动因素。上皮细胞转分化为间充质细胞的过程称为 EMT，维生素 D 具有抑制EMT 的作用。转化生长因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）可以诱导发生 EMT，帕立骨化醇可以显著抑制 CRF 大鼠体内升高的 TGF-β，有效地减轻了 CRF 诱导的肾间质纤维化 [37]。Chang 等 [38]发现 1，25(OH)2D3 能够通过抑制磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）/ β -连环蛋白通路，下调硫酸吲哚酚（典型的尿毒症毒素）引起的人肾小管上皮细胞中 EMT 相关蛋白的表达。  E-钙黏蛋白是粘附连接的主要成分，它可使细胞保持固定形态和结构以使细胞粘附在一起。当发生 EMT 时，E-钙黏蛋白会丢失。Tan 等 [39] 发现帕立骨化醇通过上调 VDR 恢复单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）小鼠肾脏中 E 钙黏蛋白的表达，并抑制肌成纤维细胞的标志分子α平滑肌肌动蛋白（α-smoothmuscle actin，α-SMA）、转化生长因子β 受体 1（transforming growth factorβreceptor 1，TGF-βR1）及 TGF-β 的表达，表明维生素 D 靶向 EMT 对维持肾小管上皮的完整性至关重要。Snail 基因是启动 EMT 的主要基因，帕里骨化醇能够显著抑制 Snail 的表达，体现了维生素 D 在抑制 EMT 中的关键作用 [39]。  4.4 抑制肾小管上皮细胞凋亡 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）都存在肾小管上皮细胞凋亡的病理特征，肾小管上皮细胞凋亡是触发肾小管萎缩及肾损伤的潜在机制 [40-41]。p53上调凋亡调节因子（p53 upregulated modulator of apoptosis，PUMA）和微小RNA-155（microRNA-155，miR-155）是 VDR 抑制肾小管细胞凋亡的关键靶点，其中 PUMA 抑制 B 细胞淋巴瘤 2（B-cell lymphomato-2，BCL-2） 的 活 性，miR-155 则促进BCL-2 mRNA 降解并抑制 BCL-2 的蛋白翻译。而维生素 D-VDR 轴可通过抑制 NF-κB 引起的 PUMA 和miR-155 的上调来改善 AKI[40]。此外，维生素 D-VDR轴还能抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivatedprotein kinase，p38 MAPK）凋亡信号通路， 下 调 促 凋 亡 蛋 白 BCL-2 相 关 X 蛋白（BCL2-associatedX protein，BAX）和上调抗凋亡蛋白BCL-2 的表达，从而减少肾小管上皮细胞凋亡的数量 [41]。  维生素 D 还可以通过影响内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）来抑制肾小管上皮细胞凋亡 [42]。活化转录因子 4（activating transcription factor 4，ATF4）是 ERS 的关键蛋白， 它 可 以 激 活 下 游 C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP） 的表达。CHOP 通过负调控 BCL-2 的表达，导致 BAX 从细胞质转运至线粒体，引发细胞凋亡。Tang 等 [42] 发现 VDR 通过下调 ATF4 及 CHOP 的表达减轻 AKI 小鼠的肾小管上皮细胞凋亡。  4.5 促进肾细胞自噬 自噬为溶酶体依赖的过程，通过形成双层自噬体吞噬受损的蛋白质和细胞器，之后与溶酶体融合，降解和回收营养物质，以维持细胞稳态。足细胞是构成肾小球滤过屏障的重要组成部分，足细胞损伤会引发蛋白尿并最终导致肾功能下降。维生素 D-VDR 轴通过上调自噬相关蛋白 3（autophagyrelatedprotein 3，ATG3）的表达，减少自噬降解底物 p62 的积累来增强自噬，抑制 DN 小鼠足细胞狭缝隔膜向紧密连接的转变 [43]。此外，维生素 D 还能上调自噬体关键成分自噬相关蛋白16-1（autophagyrelatedprotein 16-1，ATG16L1）的表达来恢复足细胞受损的自噬通量，减轻足细胞损伤 [44]。Li 等 [45]发现 VDR 通过激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶 2（calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase 2，CAMKK2）-AMP 活化蛋白激酶（AMPactivatedprotein kinase，AMPK）信号通路，显著改善 DN 小鼠肾小管上皮细胞的自噬缺陷。 4.6 修复肠道屏障 肠道屏障是阻碍致病菌和毒素的先天性屏障，一旦受损会引发细菌易位诱发全身炎症反应。CKD 期间尿素浓度的增加会改变肠道屏障，从而加速 CKD 的进程 [56]。紧密连接是细胞与细胞间接触最顶端区域的上皮细胞间连接，是液体和溶质通过细胞间隙的主要屏障。它主要由膜蛋白和胞浆蛋白组成，其中闭合蛋白、咬合蛋白和连接黏附分子构成膜蛋白，闭合小环蛋白（zonula occluden，ZO）-1 构成胞浆蛋白。 维生素 D 能直接调控多种闭合蛋白的表达，其中 Claudin-2，Claudin-5 和 Claudin-15 是 VDR 的靶基因 [57-59]。紧密连接是肠道屏障的重要组成，维生素 D 可上调 ZO-1，Occludin 和 Claudin-1 的表达改善敌草快引起的肠道屏障损伤 [46]。 5 结语 维生素 D 除了调节钙磷水平，其免疫调节、抗炎、抗氧化和抗肿瘤等骨骼外的效应也备受关注。肾脏作为产生活性形式维生素 D 的主要器官，肾功能的恶化会导致维生素 D 代谢逐渐失调。由于维生素 D 对于维持肾功能正常至关重要，维生素 D 代谢的失调会进一步加剧肾功能的恶化，从而形成恶性循环，这可能是 CKD 进展及其并发症（如血管疾病、认知障碍和全身炎症）的驱动因素之一。  最新的研究发现激活 VDR 能够抑制铁死亡 [18] 和上调谷胱甘肽过氧化物酶 3（glutathione peroxidase 3，GPX3）[60] 的表达来改善肾功能。此外，VDR 激动剂在联合用药中具有良好的临床应用前景，李明艳等 [61] 发现西那卡塞联合骨化三醇治疗慢性肾病伴甲状旁腺功能亢进患者的效果显著。临床研究发现 CKD 患者在常规治疗基础上每天补充 0.5 g 的活性维生素 D 可改善血清白蛋白和血浆甲状旁腺素的水平 [62]。虽然维生素 D 及其激动剂在临床前及临床研究中显示出对 CKD 及相关疾病的潜在保护作用，但维生素 D 的使用剂量、用药周期以及与其他药物联用的安全性等问题需进一步地深入研究。 参考文献： [1]  Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. 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