A Pilot, Safety and Feasibility Trial of Anti-Thymocyte Globulin (ATG), Low Dose Interleukin-2 (IL-2), Adalimumab and Exenatide in the Treatment of New-Onset Type 1 Diabetes

To assess whether there is a difference in endogenous insulin secretion, measured as stimulated C-peptide secretion (area under the curve during a 4-hour mixed meal tolerance test), at the 1 year visit, for study subjects receiving combinational therapy versus those receiving placebo. The study will also examine the effect of the proposed treatments on immunological outcomes, specifically proportion of regulatory T cells at the 1 year visit.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

University of Miami

[+1]

NCT05663515

/ RecruitingN/A

EXCEED - A Pan-European Post-Authorisation Safety Study: Risk of Pancreatic Cancer Among Type 2 Diabetes Patients Who Initiated Exenatide as Compared With Those Who Initiated Other Non-Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists Based Glucose Lowering Drugs

EXCEED is a non-interventional post-authorisation safety study aiming to assess the risk of developing pancreatic cancer among type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients who initiated exenatide compared to those who initiated other non-glucagon like peptide 1 receptor agonists (GLP-1 RA) based glucose lowering drugs (GLDs). Study data will be collected from secondary data sources across 7 European countries. The study will be conducted as a multi-country, long-term, retrospective, observational database study. Initiators of exenatide will be matched to initiators of non-GLP-1 RA based GLDs (comparator group) based on propensity score and calendar period of study entry. All analyses for pancreatic cancer will be conducted in the matched study population using an "intention-to-treat" approach. The study will use information from 8 data sources in 7 European countries (France, Spain, The United Kingdom, Finland, Denmark, Norway, and Sweden). Patients with T2DM, aged 18 years or older, who initiated treatment with exenatide or non-GLP-1 RA based GLDs during the study period, 2006 to 2023, will be included. Exposure to exenatide and non-GLP-1 RA based GLDs will be ascertained from recordings of prescriptions or insurance claims registrations as available in the different data sources. The outcome of pancreatic cancer will be defined as a primary diagnosis of pancreatic cancer during follow-up

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

100 项与艾塞那肽相关的临床结果

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100 项与艾塞那肽相关的转化医学

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100 项与艾塞那肽相关的专利（医药）

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项与艾塞那肽相关的文献（医药）

2025-07-01·NEUROPHARMACOLOGY

Exogenous oral application of PYY and exendin-4 impacts upon taste-related behavior and taste perception in wild-type mice

Article

作者: Dotson, Cedrick D ; Iyer, Satya ; Montmayeur, Jean-Pierre ; Zolotukhin, Sergei

Several gut peptides have been implicated in feeding and body mass accumulation. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and peptide tyrosine-tyrosine (PYY) have been shown to mediate satiety and reduce food intake. While systemic administration of such peptides has been explored as a therapy for metabolic disease, the effects of these hormones on taste signaling should also be considered given the importance of taste to feeding decisions and considering the fact that components of these signaling systems are expressed in cells of the peripheral gustatory system. We previously demonstrated that genetic disruption of PYY signaling in mice can impact on taste responsiveness and feeding and that viral expression of PYY in the salivary glands of PYY knockout mice can rescue responsiveness. The present work uses adeno-associated virus-mediated salivary gland treatment with both GLP-1 receptor agonist exendin-4 and/or PYY encoding vectors to explore the effect of stimulating these orally present signaling systems on taste-related behavioral responsiveness in male wild-type mice with intact peptide signaling systems. Results showed a significant effect of salivary gland treatment on responsiveness to multiple taste qualities. Data gathered from taste bud cells in vitro suggest that these peptides directly influence the responsiveness of these primary sensory cells. Collectively, these findings show that taste perception can be modulated by the exogenous application of satiety peptides in wild-type mice and suggest that the taste bud is a promising substrate for food intake modulation.

2025-05-01·DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE

Risk factors for bone fractures in type 2 diabetes and the impact of once-weekly exenatide: insights from an EXSCEL post-hoc analysis

Article

作者: Holman, Rury R ; Maddaloni, Ernesto ; Coleman, Ruth L

AIMS:

We investigated bone fracture predictors in people with T2D enrolled in the EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) and evaluated the effects of once-weekly exenatide (EQW) on incident bone fractures.

METHODS:

EXSCEL randomised 14,752 people to EQW 2 mg or placebo with a median follow-up of 3.2 years. In this post-hoc analysis, baseline features associated with incident bone fractures were evaluated with multivariable Cox proportional hazard regression models, accounting for age and sex as confounders. Incidence rates were compared between study arms, and time-to-event analyses performed using Cox-proportional hazard models.

RESULTS:

The primary outcome occurred in 168 (1.1 %) participants. The presence of neuropathy at baseline was associated with a 50 % higher risk (hazard ratio [HR] 1.50, 95 % confidence interval [CI] 1.10-2.05, P = 0.010) of incident bone fractures, while taking metformin at baseline was associated with a 47 % lower risk (HR 0.53, 95 %CI 0.39-0.73, P < 0.001). Incidence rates of bone fractures were similar in the EQW group and in the placebo group (HR 1.11, 95 %CI 0.82-1.51, P = 0.49).

CONCLUSIONS:

Bone fractures in people with T2D occur more frequently in those with diabetic neuropathy, but less frequently in those taking metformin. No evidence was seen of any impact of EQW treatment on bone fractures.

2025-04-01·Journal of Drugs in Dermatology

A Retrospective Comparative Analysis of Cutaneous Adverse Reactions in GLP-1 Agonist Therapies

Article

作者: Shamaei Zadeh, Parisa ; Waggett, Stephanie ; Sagut, Pelin ; Daniel, Sophia ; Stegura, Carol ; Marcelletti, Anthony ; Wine Lee, Lara ; Lyles, Elliott

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists are used to treat type 2 diabetes mellitus (T2DM) and have recently gained approval and popularity for treating obesity and weight loss. There is a lack of data evaluating the types of reactions associated with this medication class, and this study aimed to characterize the types of cutaneous reactions seen across different GLP-1 agonists, and whether differences exist in reactions based on the reason for medication use. Through a retrospective review of cutaneous adverse events associated with semaglutide, dulaglutide, tirzepatide, lixisenatide, liraglutide, and exenatide in the FDA Adverse Event Reporting System, it was found that the 5 most common cutaneous reactions associated with GLP-1 agonists were eczematous, pruritus, drug eruptions, hyperhidrosis, and alopecia. Life-threatening cutaneous adverse events accounted for 2.17% of all cutaneous reactions, with no statistically significant differences observed between drug types. It was also found that GLP-1 agonist use for T2DM exhibited significantly higher rates of alopecia (P=0.000) and hyperhidrosis (P=0.000) in comparison to use for weight management. J Drugs Dermatol. 2025;24(4):413-415. doi:10.36849/JDD.8605.

345

项与艾塞那肽相关的新闻（医药）

2025-04-11

·BiG生物创新社

Biopharma在押宝什么？

作者｜小麦近日，全球知名医药数据公司Evaluate Pharma对2025年医药行业发展趋势发表见解，其中包括对一些Biopharma的核心资产进行预测，特别是关注到Biopharma都在押宝什么？（图1）图1. Biopharma的十大潜在重磅核心资产从这些管线中，我们可以看出在过去的几年里，生物制药公司已经将大量注意力转移到免疫学上，近期又转向了代谢领域，尤其是司美格鲁肽的爆火引爆了GLP-1类减肥药的研发。除了司美格鲁肽，诺和诺德、礼来和安进都把宝押在GLP-1类药物上，包括诺和诺德的复方减肥药Cagrisema、礼来的三重激动剂Retatrutide、小分子GLP-1R激动剂Orforglipron以及安进的每月一次给药的MariTide。Immunovant/Roivant把希望寄托在靶向FcRn（新生儿 Fc 受体）的药物IMVT-1402和Batoclimab，它们是一类新型的免疫调节药物，主要用于治疗 IgG 介导的自身免疫性疾病，IMVT-1402有望成为Best-in-class的靶向FcRn药物。在Evaluate Pharma所关注到核心管线中，只有一款是用于治疗肿瘤的，即康方生物靶向PD-1xVEGF 双抗药物Ivonescimab。2022年底，康方生物与 Summit Therapeutics就Ivonescimab 的全球开发和商业化达成高达 50 亿美元的合作和许可协议，由此可见Ivonescimab的价值无限。除此之外，还有两款RNA类药物，包括安进的靶向脂蛋白(a)（Lp(a)）的小干扰 RNA（siRNA）药物Olpasiran、Moderna/Merck的一种基于 mRNA 的个性化新抗原疗法mRNA-4157以及一款自免药物即Moonlake的Sonelokimab。 01 诺和诺德：Cagrisema诺和诺德在GLP-1类减肥药领域取得巨大成功，其重磅产品司美格鲁肽（Semaglutide）在2024年的总销售额达到了2018.49亿丹麦克朗，约合293亿美元，占据诺和诺德公司2024年总营收的约69.5%。除此之外，诺和诺德积极布局寻找下一个强力增长点，他们把希望放在了CagriSema身上。CagriSema是由司美格鲁肽和胰淀素类似物Cagrilintide组成的一种新型复方减肥药，司美格鲁肽能够刺激胰岛素的生成，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而降低血糖和减轻体重，胰淀素是一种与饥饿和饱腹感相关的激素，也能参与胰岛素的调节，两种药物通过减少饥饿感、增加饱腹感，来减少食物和热量的摄入，从而降低体重。此前，CagriSema的一项临床2期结果显示：CagriSema注射液（司美格鲁肽2.4mg和Cagrilintide 2.4mg组成）组患者的HbA1c水平降低了2.18%，体重减轻了15.6%，减重和降糖效果均优于司美格鲁肽2.4mg组或cagrilintide 2.4mg组（图2）。图2. CagriSema的临床2期结果自去年年底至今，诺和诺德相继公布了CagriSema的两项3期研究结果，包括REDEFINE 1和REDEFINE 2。2024年12月，诺和诺德宣布了全球REDEFINE计划的3期试验 REDEFINE 1 的主要结果：安慰剂相比，CagriSema在第68周时的体重减轻具有统计学意义且更好，从而达到了其主要终点。具体来说，在评估所有受试者都坚持治疗的情况下的治疗效果时，接受 CagriSema 治疗的患者在68周后实现了22.7%的体重减轻，而2.4 mg cagrilintide治疗组减少了11.8%，司美格鲁肽2.4 mg组减少了16.1%，单独使用安慰剂组减少了2.3%。此外，40.4%接受CagriSema治疗的患者在68周后体重减轻了25% 或更多，而 cagrilintide 2.4 mg组为6.0%，司美格鲁肽2.4 mg组为16.2%，安慰剂组为0.9%（图3）[1,2]。图3. REDEFINE 1试验结果2025年3月10日，诺和诺德宣布了CagriSema的另一项全球 REDEFINE 计划的3期试验REDEFINE 2的主要结果：在评估治疗效果时，如果所有人都坚持治疗，则接受 CagriSema 治疗的人在68周后实现了15.7%的体重减轻，而安慰剂组为3.1%。68周后体重减轻5%或以上是共同主要终点，89.7%的 CagriSeama患者实现了体重减轻，而安慰剂组为30.3%（图4）。图4. REDEFINE 2试验结果然而虽然CagriSema的两项3期试验都取得积极结果，但是都不达预期，这也导致近期诺和诺德股价大跌。 02 礼来：Retatrutide和OrforglipronRetatrutide 是礼来开发的一种靶向GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG）的由39个氨基酸组成的三重受体激动剂，这些受体中的每一种都在调节新陈代谢中起着重要作用，特别关注胰岛素分泌、能量消耗和血糖水平（图5）[3]。图5. Retatrutide作用机制Retatrutide 的首次人体试验于2019年在新加坡进行。这项1期概念验证研究涉及47名参与者，每周接受0.1 mg至6 mg的retatruide。研究结果表明，Retatrutide对食欲调节、食物摄入和代谢标志物有积极的影响，同时该研究还显示了了retatrutide的良好安全性[4]。Retatrutide 的一项2期研究结果显示：在48周时，retatrutide在1 mg组中使受试者体重下降8.7%，在联合 4 mg 组下降17.1%，8 mg联合组下降22.8%，12 mg组下降24.2%，而安慰剂组下降2.1%（图6）[5]。图6. Retatrutide 的2期研究结果目前Retatrutide正在开展多项TRIUMPH 3期临床试验，旨在评估Retatrutide在肥胖或超重患者中的安全性和有效性，包括TRIUMPH 1-4等（图7）[6]。图7. Retatrutide的临床试验除此之外，Retatrutide还在开展TRANSCEND系列3期试验，预计明年至后年完成（图8）。图8. Retatrutide的临床试验Orforglipron是由Chugai开发的一种可口服的小分子GLP-1R激动剂, 每日服用一次，主要用于治疗肥胖症和2型糖尿病。2018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款获得该产品的全球开发权和商业化权。临床前研究表明，Orforglipron降糖效果与艾塞那肽相当。在食蟹猴中进行的药代动力学实验结果显示，Orforglipron的半衰期为3.4~4.6h，生物利用度达到21~28%（图9）。图9. Orforglipron的结构与活性Orforglipron目前正在临床上开展多项试验，包括针对肥胖症的3期ATTAIN-1和ATTAIN-2试验、针对2型糖尿病患者的3期临床试验以及针对阻塞性睡眠呼吸暂停的3期临床试验等（图10和图11）。图10. Orforglipron的临床试验图11. Orforglipron的临床试验此前针对肥胖症的2期临床研究显示，接受高剂量Orforglipron治疗的肥胖或超重成人在36周后平均体重减轻了14.7%。针对2型糖尿病患者2期临床试验结果显示，经过26周的治疗后，45mg 剂量组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达到2.1%，体重平均下降 10.1kg。礼来计划在2025年在美国、欧盟、日本递交 Orforglipron 的上市申请。如果一切顺利，Orforglipron最快有望在2026年获批上市。 03 安进：MariTideMariTide是由安进（Amgen）开发的一种新型双特异性分子药物，属于抗体-多肽偶联物（Peptibody）。与其它GLP-1类激动剂不同，它是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）拮抗剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（图12）。与传统的GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）和GIPR激动剂（如替尔泊肽）不同，MariTide是首个将GLP-1激动剂与GIPR拮抗剂结合的药物。GLP-1 受体激动剂能够刺激胰岛素分泌，抑制食欲；而 GIPR 拮抗剂则通过抑制 GIP 的作用，减少胰岛素分泌，从而降低食欲和体重。图12. MariTide作用机制2024年11月26日，安进公司宣布了一项双盲、剂量探索的2期研究 MariTide的52周阳性数据：在没有2型糖尿病的肥胖或超重患者中，MariTide 在第52周时平均体重减轻了高达~20%，没有体重减轻平台期，这表明52周后体重可能会进一步减轻（图13）[7]。该研究还显示，肥胖或超重患者以及 2 型糖尿病患者通常在 GLP-1 疗法中减轻的体重较少。平均体重减轻高达~17%，也没有体重减轻平台期，并在第52.1周将平均血红蛋白A1C（HbA1c）降低高达2.2%，总之，在两个研究人群中，均未观察到体重减轻平台期，再次表明52周后体重进一步减轻的可能性。图13. MariTide基本信息 04 Immunovant/Roivant：IMVT-1402和BatoclimabIMVT-1402是一种由Immunovant公司开发的潜在“best-in-class”新生儿 Fc受体（FcRn）靶向抗体，主要用于治疗IgG介导的自身免疫性疾病（图14）[8-11]。图14. IMVT-1402基本信息FcRn是一种免疫球蛋白G（IgG）和白蛋白的特异性受体，由MHC I类相关分子和β2微球蛋白组成。它通过酸碱度依赖的方式与IgG和白蛋白结合，使它们免于被溶酶体降解，从而延长其在血浆中的半衰期。此外，FcRn还具有实现IgG和白蛋白的跨膜转运及促进抗原提呈的作用（图15）。图15. FcRn作用FcRn与多种IgG介导的自身免疫性疾病密切相关，包括重症肌无力（MG）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、甲状腺眼病（TED）、免疫性血小板减少症（ITP）以及格雷夫斯病（Graves’ Disease）等（图16）。图16. FcRn与多种IgG介导的自身免疫性疾病密切相关在1期临床试验中，IMVT-1402表现出剂量依赖性地显著降低IgG水平。在300mg多剂量组中，经过4周的皮下注射，平均IgG降低63%；在600mg 多剂量组中，经过4次皮下注射，平均IgG降低74%（图17）。图17. IMVT-1402的1期试验结果IMVT-1402在格雷夫斯病中显示出“Best and First-in-class”特征。与 Batoclimab对比，IMVT-1402的IgG降低效果与Batoclimab类似，Batoclimab在高剂量（680 mg）下可使 IgG 降低 76%（图18）。图18. IMVT-1402在格雷夫斯病中显示出“Best and First-in-class”特征目前IMVT-1402正处于临床2期，正在开展针对类风湿关节炎和格雷夫斯病的临床试验，同时准备开展IMVT-1402在重症肌无力（MG）和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）等4至5种适应症的临床项目，并计划在次年拓展至10种适应症（图19）。图19. IMVT-1402的临床试验计划Batoclimab（RVT-1401/HL161）是由Immunovant开发的一款早于IMVT-1402的靶向FcRn的一种全人源IgG1单克隆抗体，通过阻断FcRn与IgG的结合来降低致病性IgG水平。近期，Immunovant公布了Batoclimab治疗MG的3期研究的顶线结果，以及CIDP的2b期研究的第1期初步结果。Batoclimab治疗MG的3期研究结果显示：Batoclimab组在12周时达到了AChR人群中MG-ADL相对于基线变化的主要终点，其中高剂量组提高了5.6分（平均IgG减少74%），低剂量组提高了4.7分（平均 IgG 减少 64%）（图20）。图20. Batoclimab治疗MG的3期研究结果Batoclimab治疗CIDP的2b期研究的第1期初步结果：Batoclimab组调整后的 INCAT 残疾评分平均改善1.8，IgG 降低超过70%的患者反应率为 84%（图21）。图21. Batoclimab治疗CIDP的2b期研究的第1期初步结果在这两项 batoclimab 研究中，IgG 减少的程度更深与一系列评估和时间点的更好临床结果相关。 05 Moonlake Immunotherapeutics：SonelokimabSonelokimab（SLK，M1095）是由MoonLake Immunotherapeutics研发的一种~40 kDa人源化纳米抗体，由三个VHH结构域组成，这些结构域通过灵活的甘氨酸-丝氨酸间隔区共价连接。Sonelokimab 的两个结构域，以高亲和力选择性结合IL-17A和IL-17F，从而抑制 IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚体，从而抑制炎症。第三个中心结构域与人白蛋白结合，促进sonelokimab在炎性水肿部位的进一步富集（图22）[12]。图22. Sonelokimab作用机制Sonelokimab正在评估化脓性汗腺炎（HS）和银屑病关节炎（PsA）这两个主要适应症，同时，MoonLake也在寻求皮肤病学和风湿病学的其他适应症（图23）。今年1月8日，MoonLake宣布，已在青少年化脓性汗腺炎（HS）、掌跖脓疱病（PPP）和中轴型脊柱关节炎（axSpA）患者三个新适应症的三项新试验中筛选了患者，以评估 sonelokimab，一种旨在治疗炎症性疾病的研究性纳米抗体®。这将使 MoonLake 主导的临床试验数量增加到 10 项，并与自 2021 年公司成立以来招募 3,000 多名患者参加 sonelokimab 临床试验的计划保持一致。图23. Sonelokimab临床试验2023 年 6 月，sonelokimab 的2期MIRA 试验（NCT05322473）在 12 周时的顶线结果显示，该试验达到了其主要终点，即化脓性汗腺炎临床反应（HiSCR）75，与其他临床试验中使用的 HiSCR50 指标相比，该指标的临床反应指标更高，树立了一个里程碑（图24）。图24. Sonelokimab的MIRA试验结果2023年10月，MIRA 试验在24周时的完整数据集显示，sonelokimab 维持治疗进一步改善了HiSCR75反应率和其他高阈值临床和患者相关结局（图25）。sonelokimab 在 MIRA 试验中的安全性特征与之前的试验一致，未检测到新的安全性信号。图25. Sonelokimab的MIRA 试验24周时的完整数据2024年2月，MoonLake宣布FDA和EMA对sonelokimab治疗化脓性汗腺炎（HS）的3期试验的监管路径给予积极反馈，基于此，MoonLake开展了3期VELA-1 和 VELA-2临床试验。对于 PsA，继2024年3月宣布全球2期ARGO试验（M1095-PSA-201）的完整数据集后，sonelokimab正在3期试验 IZAR-1和IZAR-2中评估在24周内对活动性PsA患者的疗效和安全性（图26）。图26. Sonelokimab的 3期试验 IZAR方案Sonelokimab的ARGO试验结果显示在所有关键结局中均观察到显著改善，包括约60%的sonelokimab治疗患者在第24周达到美国风湿病学会（ACR）50 缓解和最小疾病活动度（MDA）（图27）。注：ACR 50 是美国风湿病学会（ACR）制定的用于评估类风湿关节炎（RA）患者治疗反应的标准之一。它表示患者在治疗后，疾病活动度相比基线改善了 50% 或以上。图27. Sonelokimab的ARGO试验结果这是继 2023 年 11 月的积极顶线结果之后，该试验达到了主要终点，与安慰剂组相比，接受 sonelokimab 60mg 或 120mg（诱导）治疗的患者在第 12 周达到 ACR50 反应的比例具有统计学意义。试验中的所有关键次要终点均达到 60 mg和 120 mg诱导剂量[13]。小结今年Evaluate Pharma对Biopharma的未来潜力管线进行了预测，其中大部分药物都是治疗代谢疾病的，主要是GLP-1类药物，有三款免疫药物，即IMVT-1402、Batoclimab和Sonelokimab，另有两款RNA类药物，包括Olpasiran和 mRNA-4157以及一款肿瘤药物Ivonescimab。一款药物的成功不仅使患者受益，也能使企业得到丰厚的回报。主要参考文献 1. Novo Nordisk A/S: CagriSema demonstrates superior weight loss in adults with obesity or overweight in the REDEFINE 1 trial2. Novo Nordisk– a focused healthcare company Investor presentation Full year 20243. The power of three: Retatrutide's role in modern obesity and diabetes therapy, European Journal of Pharmacology Volume 985, 15 December 2024, 1770954. Retatrutide | Reviews, Clinical Data, Benefits & Side Effects5. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial, N Engl J Med 2023;389:514-266. ELI LILLY AND COMPANY Q4 2024 EARNINGS CALL 02.06.257. AMGEN ANNOUNCES ROBUST WEIGHT LOSS WITH MARITIDE IN PEOPLE LIVING WITH OBESITY OR OVERWEIGHT AT 52 WEEKS IN A PHASE 2 STUDY8. Immunovant Development Update9. Targeted science, Tailored solutions for people with autoimmune disease2025 J.P. Morgan Healthcare Conference January 14, 2025，immunovant10. Targeted science, Tailored solutions for people with autoimmune disease MG & CIDP Results March 202511. Immunovant Announces Positive Results for Batoclimab Myasthenia Gravis (MG) and Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) Studies12. MoonLake Immunotherapeutics October 2024 Corporate Presentation13. MoonLake initiates three new clinical trials and further expands the portfolio of indications for the Nanobody® sonelokimab共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

siRNA临床2期财报

2025-04-08

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JAMA子刊：还得是GLP-1RA！两项独立研究发现，GLP-1RA与痴呆症风险降低约40%相关，SGLT2抑制剂相关性存疑

*仅供医学专业人士阅读参考不知是故意的还是不小心的，今天《JAMA·神经病学》同期刊登了两篇结论冲突的论文。（是故意不小心哒）争议的内容，围绕“哪些降糖药能降低痴呆症风险”展开。这个疑问，源于糖尿病是痴呆症的一大风险因素，据估计约5%的痴呆症病例可归因于糖尿病，其中关联可能通过血管损伤、慢性炎症等多种机制实现。因此，降糖治疗被认为可能用于降低痴呆症或认知障碍的风险，而且近些年炙手可热的降糖药物GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）和SGLT2抑制剂（SGLT2i）纷纷完成多种疾病类型的跨界，它们也被予以预防痴呆症的众望。此次的两篇论文都对GLP-1RA、SGLT2i、二甲双胍等不同降糖药物治疗与痴呆症风险之间的关联展开了分析，然而得出的结论却不尽相同。接下来，我们将一一解读这两篇论文所提供的证据。剧透一下，双方达成一致的是——胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）确实与痴呆症风险下降显著相关，大约下降40%。先来看爱尔兰高威大学Catriona Reddin团队的研究[1]。论文首页他们系统检索了PubMed和Embase数据库中截至2024年7月11日发表的随机对照试验，筛选出26项符合条件的研究，共纳入164531名参与者。参与者的平均年龄为64.4岁，34.9%为女性。所有试验均采用安慰剂对照试验，试验的平均随访时间为31.4个月（10.1-73.2个月）。通过荟萃分析，Catriona Reddin团队评估SGLT2i、GLP-1RA、二甲双胍、吡格列酮与痴呆症或认知障碍风险的关系，这几种降糖药物已被证明具有心血管保护作用。分析结果显示，综合来看，降糖治疗实际上与全因痴呆症或认知障碍风险的降低无关。但是药物类别间的差异显著。只有GLP-1RA表现出明显的保护作用，其使用与痴呆风险降低45%相关，而SGLT2i和吡格列酮未显示显著效果，二甲双胍因缺乏相关试验数据未被纳入分析。不同降糖药与痴呆症风险的关联另一项研究由佛罗里达大学Jingchuan Guo团队完成[2]。与Catriona Reddin团队得出的结论有所出入的是，他们发现相比其他二线降糖药物治疗，GLP-1RA和SGLT2i都与较低的阿尔茨海默病和相关痴呆症（ADRD）风险显著相关，且效果没有差异。论文首页Jingchuan Guo团队从佛罗里达州的健康数据库中获取396963名符合条件的2型糖尿病患者的数据，进行回顾性分析。这些患者年龄为50岁以上，在2014年1月-2023年6月期间首次接受GLP-1RA、SGLT2i或其他二线降糖药物治疗。结果显示，GLP-1RA组与SGLT2i组之间并未显示显著差异，两组的ADRD年发生率分别为3.65例/1000人年和3.74例/1000人年，调整后的风险比（HR）为0.97（95%CI：0.72-1.32），提示两者在降低ADRD风险方面的效果相似。相比其他二线降糖药物，使用GLP-1RA或SGLT2i的患者ADRD年发生率分别减少2.26例/1000人年、3.05例/1000人年，ADRD风险分别降低33%、43%，差异均具有统计学意义。不同降糖药与ADRD风险的关联对于这两项研究得到的不同结论，美国加利福尼亚大学的Diana Thiara在《JAMA·神经病学》发表了篇社论表示[3]，这可能与研究设计和方法的差异、短期随访的局限性、痴呆事件发生率低等因素相关，更重要的是，她提出我们现在讨论这些关联时，需要考虑到如今的GLP-1RA药物功效已经今非昔比。2005年，艾塞那肽作为首个用于治疗2型糖尿病的GLP-1RA药物进入市场，而GLP-1RA药物发展到今日，受体亲和力、药物半衰期等难题逐渐攻克，司美格鲁肽、利拉鲁肽的疗效已远超以往的GLP-1RA降糖药物。在进行此类分析时，或许应该将这些“新生代”GLP-1RA药物单拎出来。一些临床前研究已经证明了GLP-1RA的神经保护作用，比如可以增加突触可塑性、减少tau蛋白磷酸化、减少β淀粉样蛋白积累，其在阿尔茨海默病和帕金森病领域的2期临床试验也展现出积极的数据[4,5]。再加上，除了GLP-1RA，GIP/GLP-1受体双重激动剂、GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂也在追赶而来，未来预计会有更多创新的GLP-1RA治疗药物出现，可能会进一步增强其神经保护作用。看来，哪些降糖药能用来降痴呆症风险，还会有下回、下下回、下下下回分解！参考文献：[1]Seminer A, Mulihano A, O’Brien C, et al. Cardioprotective Glucose-Lowering Agents and Dementia Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Neurol. Published online April 07, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0360[2]Tang H, Donahoo WT, DeKosky ST, et al. GLP-1RA and SGLT2i Medications for Type 2 Diabetes and Alzheimer Disease and Related Dementias. JAMA Neurol. Published online April 07, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0353[3]Thiara D. GLP-1 Receptor Agonists—From Breakthroughs in Cardiometabolic Treatment to Emerging Neuroprotective Potential. JAMA Neurol. Published online April 07, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0237[4]Alzheimer’s Association. GLP-1 drug liraglutide may protect against dementia. July 30, 2024. Accessed February 21, 2025. https://aaic.alz.org/releases-2024/glp-drug-liraglutide-may-protectagainst-dementia.asp[5]Meissner WG, Remy P, Giordana C, et al;LIXIPARK Study Group. Trial of lixisenatide in early Parkinson's disease. N Engl J Med. 2024;390(13):1176-1185. doi:10.1056/NEJMoa2312323本文作者丨张艾迪

临床结果

2025-04-02

·摩熵医药

诺和诺德领跑GLP-1赛道，司美格鲁肽全球销售额超210亿美元

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）作为降糖减重领域的革命性药物，凭借其多重机制协同作用，已成为糖尿病治疗的核心选择。从延缓胃排空到抑制食欲，GLP-1RA通过多靶点调节血糖和体重，兼具心血管保护等优势。随着长效化、口服化及多靶点协同研发的推进，患者依从性和疗效显著提升。国内外指南如《中国糖尿病防治指南（2024版）》已将其推至一线治疗地位，尤其针对心血管高危患者。市场层面，诺和诺德、礼来等巨头主导创新，长效制剂司美格鲁肽全球销售额突破210亿美元，口服小分子药物亦蓄势待发。至2030年，中国GLP-1药物市场规模预计超330亿元，适应症从糖尿病、肥胖向NASH等扩展，前景广阔。本文基于摩熵咨询报告《GLP药物市场专题研究报告》，向大众介绍了GLP-1药物的多重作用机制、分类、给药途径以及在国内外指南中的重要地位，同时阐述了GLP-1药物市场呈现长效化、口服化、多靶点协同的发展趋势。01GLP-1药物概述 01GLP-1药物多重机制协同作用，近年来已成为降糖减重领域明星药物GLP-1：即胰高血糖素样肽-1，是1985年发现的一种由肠道L细胞分泌的天然激素，能以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素。GLP-1不仅具有对血糖的调节作用，还具有降压、减重、心血管保护等多重代谢作用。GLP-1药物：即GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），通常是GLP-1的类似物或衍生物。这类药物通过多种降糖机制稳定血糖，降低体重，包括：（1）作用于胃部，通过抑制胃肠道蠕动，延缓胃排空；（2）作用于中枢神经系统，增加饱腹感，抑制食欲；（3）作用于肝脏，抑制肝糖输出；（4）促进胰岛素刺激外周组织对葡萄糖的摄取，增加胰岛素敏感性等。 02超长效GLP-1RA半衰期长，每周给药一次，极大提升患者依从性根据药代动力学特点，GLP-1RA可分为短效、长效、超长效制剂。短效制剂半衰期短，一般需要每天皮下注射1-3次，如艾塞那肽、贝那鲁肽和利司那肽；长效制剂通常需要每日一次注射，如利拉鲁肽，半衰期为13h；超长效制剂经过结构修饰作用时间更长，给药频率为每周一次，极大提升了患者依从性，包括司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽微球和聚乙二醇洛塞那肽。给药途径上，目前绝大部分GLP-1药物为注射剂，上市的口服GLP-1药物较少。图片来源:摩熵咨询《GLP药物市场专题研究报告》03GLP-1RA获得国内外多个指南推荐，用药地位不断攀升根据《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》，对于合并ASCVD或心血管风险高危的2型糖尿病患者，应在二甲双胍基础上加用GLP-1RA。而在更新版的《中国糖尿病防治指南（2024版）》中，GLP-1RA跃居一线治疗地位，对于合并ASCVD或其高危状态的T2DM患者，2024版指南推荐首选GLP-1RA或SGLT2i。国外指南中，2023年美国糖尿病协会指南推荐，对于2型糖尿病伴ASCVD、心血管高危因素、心力衰竭及慢性肾脏病的患者，可选择具有心肾获益的药物，如GLP-1RA。02GLP-1药物市场趋势分析01GLP-1药物市场趋势：长效化常见的GLP-1RA 长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。化学结构修饰常见的途径有：（1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少 DPP-4 的快速降解；（2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；（3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。图片来源:摩熵咨询《GLP药物市场专题研究报告》02GLP-1药物市场趋势：口服目前大多数的GLP-1RA均为注射给药，诺和诺德的口服司美格鲁肽Rybelsus为首个且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求严格、繁琐。尚无非肽类口服小分子GLP-1RA获批上市，进度最快的为礼来和中外制药合作研发的Orforglipron为小分子口服GLP-1RA药物，目前在临床III期阶段。03GLP-1药物市场趋势：多靶点协同葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等靶点在血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中能与GLP-1发挥协同作用，提高药物疗效，替尔泊肽作同类上市产品中首个双靶点激动剂（GIP/GLP-1）肥胖治疗药物，临床数据显示，其减重效果优于司美格鲁肽。结语GLP-1药物凭借机制创新与临床优势，正重塑糖尿病及代谢疾病治疗格局。长效化、口服化技术的突破不仅提升了患者依从性，更推动了市场爆发式增长。诺和诺德、礼来等企业通过明星产品司美格鲁肽、度拉糖肽占据主导，而多靶点药物如替尔泊肽的上市将进一步扩大市场边界。未来，随着适应症拓展和国产仿制药入局，GLP-1药物有望在超重/肥胖、NASH等领域释放更大潜力，成为全球代谢疾病治疗的核心驱动力。END本文为原创文章，转载请留言获取授权GLP-1药物市场研究专题报告下期内容预告目录一、GLP-1药物TOP3狂卖79亿！司美格鲁肽碾压胰岛素，诺和诺德稳坐王座近期将持续更新，敬请期待近期热门资源获取CGT产业现状与未来趋势蓝皮书-202406中药行业现状与未来趋势白皮书-2024072023年医药企业综合实力排行榜-202408跨越国界，引领创新：中国药企出海的布局实践-202408专利即将到期五大重磅小分子药品，国内仿制药“战况”几何?-202409中国放射性药物市场现状分析报告-202410合成生物产业发展前景及中国合成生物产业链上中下游企业分析-202410中国合成生物学创投市场分析报告-202410中国糖尿病临床诊疗与药物多渠道市场数据分析-202411基于剂型改良的复杂注射剂分析--微球篇-2024112024医美注射材料市场发展分析报告-20241213国家药品集采跟踪报告-前9批次集采回顾与展望-202411近期更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作👆👆👆点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

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100 项与艾塞那肽相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04121	艾塞那肽	A10BJ01	DB01276

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	美国	AstraZeneca AB	2005-04-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
假性脑肿瘤	临床3期	美国	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	澳大利亚	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	德国	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	以色列	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	新西兰	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	英国	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
1型糖尿病	临床3期	荷兰	AstraZeneca PLC	2017-02-21
肥胖	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2016-03-22
多囊卵巢综合征	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2016-03-22
心脏衰竭	临床3期	法国	Eli Lilly & Co.	2015-05-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00845507 (Exenatide for the Treatment of Weight Gain Associated with Olanzapine in Obese Adults, Pubmed \| J Affect Disord)	临床4期	体重增加	-	Exenatide	醖淵壓願鬱蓋衊憲夢壓(艱鑰鏇遞鹹築簾夢範鹹) = The most common side effects in the exenatide group were gastrointestinal symptoms 衊淵願鬱憲願壓淵襯願 (蓋鑰憲獵鏇襯鏇製鬱選 ) 更多	积极	2025-04-01
				Placebo
NCT04232969 (Pubmed) 人工标引	临床3期	帕金森病	194	exenatide	鹹醖範醖構獵壓壓製鏇(蓋觸衊鏇齋構夢鏇顧鹹) = 選醖醖艱積齋膚築鹽齋獵蓋醖範艱醖襯窪構壓 (顧壓糧餘鏇淵構築衊範, 11.2) 更多	不佳	2025-02-04
				placebo	鹹醖範醖構獵壓壓製鏇(蓋觸衊鏇齋構夢鏇顧鹹) = 繭觸顧鏇蓋廠積壓蓋鏇獵蓋醖範艱醖襯窪構壓 (顧壓糧餘鏇淵構築衊範, 11.4) 更多
NCT01107717 (EDICT, CTgov)	临床4期	2型糖尿病	318	exenatide+pioglitazone+metformin (Triple Therapy)	憲簾選鹽願蓋醖衊鑰壓(鬱蓋製鑰膚獵鑰夢網淵) = 鏇艱夢襯淵夢糧廠艱壓鑰衊蓋獵夢衊夢鏇鑰遞 (膚夢鹽襯襯鬱醖構夢鹹, 0.1) 更多	-	2024-09-05
				glargine+metformin+glyburide (Conventional Therapy)	憲簾選鹽願蓋醖衊鑰壓(鬱蓋製鑰膚獵鑰夢網淵) = 獵選觸網範鑰網廠構顧鑰衊蓋獵夢衊夢鏇鑰遞 (膚夢鹽襯襯鬱醖構夢鹹, 0.1) 更多
T1D Exchange Online Registry (ADA2024)	N/A	1型糖尿病	-	GLP-1	簾鏇構網壓網糧獵淵壓(夢鑰淵網夢衊簾鬱鑰襯) = 齋夢鑰簾觸製簾網壓衊淵糧淵繭衊襯願範製獵 (鹹壓鑰窪廠憲觸構齋壓 )	积极	2024-06-14
ENDO (ENDO2024)	N/A	下丘脑性肥胖症	-	Liraglutide 0.6 mg daily	鏇觸齋襯襯範鬱鬱鏇觸(壓範齋鏇衊憲顧憲製艱) = 鏇鏇範餘範淵簾鏇網遞積膚鹽積窪鏇艱壓廠遞 (餘齋選範鏇廠願憲糧夢 ) 更多	积极	2024-06-01
				Insulin degludec	膚衊淵夢糧鹽簾膚選鑰(齋網夢襯製積憲廠衊鹽) = 願襯齋繭顧衊憲鏇鬱獵鑰廠憲繭鹽築衊鏇鏇鏇 (衊遞顧餘鏇顧鏇顧夢鹹 ) 更多
NCT03029351 (1981, CTgov)	临床4期	肾脏疾病 \| 2型糖尿病 \| 蛋白尿	15	Exenatide Extended Release for Inj Susp 2 MG (Exenatide Extended Release)	構鹹鏇醖遞糧遞顧網鏇(鏇鬱獵鹹鹹襯鏇鑰鏇網) = 範簾壓淵窪製蓋鑰餘糧遞遞築齋鑰遞膚獵鹹膚 (鹽繭糧齋顧淵構夢鹽積, 122) 更多	-	2024-04-16
				Placebo (Placebo)	構鹹鏇醖遞糧遞顧網鏇(鏇鬱獵鹹鹹襯鏇鑰鏇網) = 憲選膚鏇構齋構觸鹽鑰遞遞築齋鑰遞膚獵鹹膚 (鹽繭糧齋顧淵構夢鹽積, 132) 更多
NCT02962492 (CTgov)	N/A	1型糖尿病	70	Placebo (Placebo Arm:)	觸醖願築窪顧廠衊築蓋(製窪夢齋選艱衊餘醖繭) = 襯獵餘鹽遞繭蓋衊選艱願網淵蓋遞憲廠顧餘壓 (餘鑰鏇壓鏇艱繭鬱構構, 0.17) 更多	-	2024-02-29
				Dapagliflozin (Dapagliflozin Arm:)	觸醖願築窪顧廠衊築蓋(製窪夢齋選艱衊餘醖繭) = 觸構築築艱窪糧製窪憲願網淵蓋遞憲廠顧餘壓 (餘鑰鏇壓鏇艱繭鬱構構, 0.22) 更多
NCT01524705 (FLAT-SUGAR, CTgov)	临床4期	2型糖尿病	102	Insulin Glargine+Metformin+Exenatide	衊夢齋繭構積壓構窪範(範艱糧觸鏇憲夢艱網夢) = 窪願獵簾顧艱構淵鹹簾鬱憲願艱鹹醖築醖糧網 (範積顧餘蓋網鹽夢壓糧, 7.89) 更多	-	2023-12-29
NCT04307797 (EASD2023)	临床4期	2型糖尿病	8	Saline	廠糧壓鬱憲構鏇夢願觸(鏇鬱糧夢願淵繭廠鑰鑰) = There were no adverse events 鬱觸夢鏇醖製餘鹽蓋積 (築窪顧簾餘窪夢憲鑰鏇 ) 更多	不佳	2023-10-04
				Glucagon
ACTRN12619000497101 (ACTRN, EASD2023)	临床2期	2型糖尿病	32	Exenatide once-weekly (QW)	廠範積壓製糧艱鬱獵願(廠壓觸襯壓築網淵鏇鏇) = 壓窪艱繭構淵遞鏇範鬱築獵窪衊糧獵獵願窪蓋 (齋醖鏇醖膚衊願繭窪鹹, 1.7)	积极	2023-10-04
				Placebo	廠範積壓製糧艱鬱獵願(廠壓觸襯壓築網淵鏇鏇) = 積顧網衊壓鹹餘製繭繭築獵窪衊糧獵獵願窪蓋 (齋醖鏇醖膚衊願繭窪鹹, 2.1)