Terbutaline Sulfate

最近，无参比制剂又又又一次掀起了热议，仿制药行业越来越卷了，大普药竞争太多，而无参比制剂市场大，竞争少，大家都盯着，稍有风水草动就会引发关注。上一个引起热议的无参比制剂——杨凌步长制药的碳酸钙咀嚼片，因其受理号为“CYHB1850474”，被认为是通过一致性评价，碳酸钙咀嚼片，就是个无参比制剂。当时药通社有过实时报道：无参比品种过评？碳酸钙咀嚼片首家！快一整年过去了，该产品至今未在说明书和标签上添加“仿制药一致性评价”标识，且步长官网至今未更换碳酸钙咀嚼片外包装的宣传图，它是否真的通过了一致性评价的结果存疑。图源：摩熵医药当时评论区有诸多猜测：“虽是一致性评价的受理号，但不享受一致性评价的待遇。”“CYHB是补充申请，步长应该是变更场地。”“无参比制剂品种不在一致性评价公告范围内，这个只能是按普通补充申请批准。”从当时大家的评论来看，整个行业对无参比制剂能否通过评审都持悲观态度 。 ↓ 扫码加入群聊 ↓历史遗留产物事实上，无参比制剂的一致性评价工作确实一直非常艰难。无参比制剂品种，由来已久，是“我国仿制药发展中出现的独有历史遗留问题”。概括说来就是四个字“鱼龙混杂”，其中既包括基础输液品种、维生素类、肠内营养品种等。2015年，国家开展药品一致性评价工作，当时，国家局并未针对无参比制剂的情形制定专门的一致性评价指导文件。 2017年1月25日，CDE发布了《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑》，文件中写：对于找不到或无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。该文件算是给了一个大方向，发布后的18年和19年有大批企业申报了无参比制剂的一致性评价。有顺利过评的成功案例：河北仁合益康集团的葡萄糖酸钙锌口服溶液——2019年11月13日过评。图源：摩熵医药哈药集团三精制药有限公司的复方葡萄糖酸钙口服溶液——2019年2月14日过评。图源：摩熵医药华中药业股份有限公司的维生素B1片——2020年9月25日过评。图源：摩熵医药以上三个产品可查到标签说明书变更备案且市售产品外包装有“一致性评价”蓝标，可确定为过评产品。只是顺利过评的企业寥寥无几，大多数企业的上市申请都在排队等待评审。2020年5月14日，CDE关于发布《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》征求意见稿，共计117个产品，顺利过评的3个无参比品种就在此目录中。可惜这份文件，一直只有征求意见稿未发布正式稿，早前企业提交的上市申请，等待时间远远超出正常审评流程所需时间，迟迟未有结果。推进规范化管理2023年10月13日，CDE发布《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（2023年第130号）》提出：无参比制剂品种需要先提出沟通交流申请(III类）在初步判断具有预期临床价值的品种后，提出临床试验申请。在该文件的指导下，到了2024年上半年，那些等待了许久的无参比制剂上市申请陆续有了评审结果。少数企业顺利获批，文章开头提到的碳酸钙咀嚼片，就是那一批获批的。获批不代表一定过评，该文件第六条写明：无参比制剂品种的已上市仿制药不属于一致性评价范畴，相关补充申请批准后不适用一致性评价有关政策。当时，有好几个品种都是以补充申请受理号获批的，比如：葡萄糖酸钙片-西南药业股份有限公司（受理号CYHB1950125），维生素C片-湖北华中药业有限公司（受理号CYHB1950848）同样未查到说明书及标签变更备案，市售商品外包装未变。能顺利获批已是幸运，毕竟当时，大批企业收到的都是通知件。图：无参比制剂申报企业被下发的通知件（部分非全部）不管最终评审结果是好是坏，至少给苦等了三四年的申报企业一个定论 。 另辟蹊径参与竞争现今依照130号文，想要仿制无参比制剂，企业需先申请沟通交流会(III类）。然而部分进行沟通的企业表示很难有结果，进度异常缓慢。因此，目前针对无参比制剂，基本上没有新的上市申请被受理。 无参比制剂市场实在太大，单看碳酸钙D3咀嚼片就有二十几亿的市场，不可能就此放弃，各大企业都在尝试想别的办法。除了花时间沟通外，企业也在想其他路径，目前主流办法有3种：第一种，用同成分不同剂型产品作为参比进行申报。比如：硫酸特布他林口服溶液，此品种没有确定的参比，却已有三家企业顺利过评。依据专业人士分析，该产品使用的参比应当是确定的参比—硫酸特布他林糖浆。第二种，走2类改良申报。通过剂型改良（如口溶膜剂、缓释制剂）提升患者依从性；通过新适应症拓展治疗场景；通过药代动力学研究证明改良后的剂型具有更优的生物利用度或用药便利性等，只是目前还没有成功的案例。第三种也是企业选择最多的一种，进行参比遴选。寻找国内外主流认可的且与目标品种一致的产品来进行参比遴选，对于无参比制剂而言，一旦确定了相应的参比制剂，就意味着具备了仿制的可能性。事实上，在无法推荐参比目录的117个品种中有多个品种，已经有了确认的参比制剂，并且也已经有了通过一致性评价的企业。 当然目前也有诸多企业在呼吁进一步优化临床价值评估机制，并为历史品种开辟一条过渡路径。无论如何，无参比制剂终究是需要解决的历史遗留难题 。附件：《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》征求意见稿品种参比情况和获批情况汇总*标红为无参比、但有一致性受理号获批品种注：人工整理，仅供参考，若有错误，请见谅，数据源：摩熵医药。参考资料：[1]IPhFs工业制剂发烧友-仿制药寒冬：给无参比制剂一个破冰的机会[2]法规注册小屋-口服溶液申报竟能用糖浆剂作为参比制剂？[3]邴药说-“无参比制剂"品种的仿制的壁垒在哪里？2类改良的路是否行得通？投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525）

3月25日，国家药监局网站发布公告：根据《中华人民共和国药品管理法》，2025年版《中华人民共和国药典》（以下简称2025年版《中国药典》）经第十二届药典委员会执行委员会全体会议审议通过，现予颁布，自2025年10月1日起施行。 《中国药典》是国家药品标准的重要组成部分，是国家药品标准体系的核心，是药品生产、检验、使用、监管的基本遵循和法定依据，2025年版《中国药典》为第十二版药典，在品种收载、技术规范及质量控制等方面进行了系统性调整，本文将对该药典的增修订情况进行盘点，希望可以帮助大家更好地了解新版药典。 01 2025年版《中国药典》增修订整体情况 2025年版《中国药典》收载品种总计6385种，新增159种，修订1101种，不再收载32种。其中一部中药收载品种共计3069种，新增 28种，修订420种，不再收载19种；二部化学药收载品种共计2776种，新增66种，修订483种，不再收载而转四部收载2个药用辅料品种；三部生物制品收载品种共计153种， 新增13种，修订62种，不再收载13种；四部收载药用辅料共计387种，新增52种、修订136种。 图：2025年版《中国药典》增修订整体情况 此外，本版药典收载通用技术要求共计410个，新增69个，修订133个；其中三部生物制品新增通则（总论）13个，修订31个；四部新增通则56个、修订102个；收载指导原则共计 72个，新增33个， 修订17个不再收载3个。其中三部生物制品新增5个，四部新增28个，修订17个，不再收载３个。 02 2025年版《中国药典》一部 主要增修订情况 新版药典深入贯彻落实《意见》中“严格农药、化肥、植物生长调节剂等使用管理，分区域、分品种完善中药材农药残留、重金属限量标准”的要求，进一步加强禁用农药控制，限制农药、植物生长调节剂的使用量，控制重金属及有害元素等中药外源性有害物质的量，提高中药安全性保障水平。 图：中药相关通则、指导原则增修订情况 03 2025年版《中国药典》二部 主要增修订情况 2025年版《中国药典》二部主要收载化学品，多为临床常用、疗效确切、使用安全、质量稳定、质控标准较完善的品种，本版药典在多个维度进行了修订：二部凡例，在一至四部总体要求进行协调统一的基础上，兼具二部的内容特点，更加具有统一性和指导性；此外，本版药典进一步规范了化学药品的通用名，药品基本信息更加准确和实用；加强了对药品安全性和有效性的检测，加深了对新技术、新方法的应用研究，进一步确保药品的质量可控及标准统一性。 本版药典对化学品药品通用名做出了以下调整： 1.对可能引起误用的药品通用名称进行了规范。如《中国药典》2020年版收载品种凝血酶冻干粉，该产品可供外用或口服，而“冻干”二字易被误解本品为注射剂，新版药典将名称修订为凝血酶散。 2.根据药品通用名称命名原则规范了新增品种的药品通用名称。如处方为坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的复方制剂，已上市产品的药品通用名称为坎地氢噻片，虽然其组分相同但处方比例不同，故新版药典规范药品通用名称为坎地沙坦酯氢氯噻嗪片（1）和坎地沙坦酯氢氯噻嗪片（II）。 3.根据制剂通则要求规范新增品种的药品通用名称。如硫酸特布他林吸入溶液，已上市产品的药品通用名称为硫酸特布他林雾化吸入用溶液，根据《中国药典》四部制剂通则0111吸入制剂规定，吸入液体制剂系指供雾化器用的液体制剂，故不需在通用名称中体现“雾化”，同时规定吸入用溶液为需稀释后使用的浓溶液，而本品使用前不需稀释，故新版药典规范药品通用名称为硫酸特布他林吸入溶液。 不仅如此，本版药典紧跟国际制药发展前沿，关注热点领域，加快推进医药创新形成的新技术、新方法、新工具标准转化，不断扩大成熟先进检测技术的应用，为药品质量控制提供规范性好，适用性强，应用稳定，可靠性高的检测方法，药品质量可控性得到显著提升。 图：本版药典中的先进分析检测技术 04 2025年版《中国药典》三部 主要增修订情况 2025年版《中国药典》中，将生物制品通用性技术要求部分调整至通则，在修订时，始终坚持与现行药品法规变化发展保持一致的理念，强化了通用技术要求的系统性与规范性，同时在其他方面也作出了较大调整。 图：生物制品主要增修订情况 除此之外，本版药典结合临床应用实际进一步完善了生物制品国家标准体系，扩大了收载范围，加快近年来国内具有领先优势的已上市品种和相关技术向国家标准的转化，新收载了疫苗、抗体类药物和激素类药物等13个品种，体现了我国生物制品研发紧跟全球发展特点，彰显了我国在生物制品领域的强劲实力与创新。 图：新增的13个品种的生物制品 05 2025年版《中国药典》四部 主要增修订情况 2025年版《中国药典》四部在确保适用性的基础上，积极转化实施人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指导原则，特别是ICHQ4B药典指导原则。除生物制品、药包材的通则及指导原则外，2025年版《中国药典》四部通用技术要求共新增56个，修订126个，删除了与药品审评机构重复收载的 9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则、9012生物样品定量分析方法验证指导原则，将9013近红外分光光度法指导原则删除，并新增为通则 0403近红外光谱法。 图：四部 主要增修订情况 与以往药典相比，2025年版《中国药典》，紧跟国际药品标准发展前沿，结合我国医药产业发展实际，牢牢把握保障药品安全底线，特色更加鲜明，药品标准体系更加完善、标准门类更加齐全、药品质量更加可控、与国际标准更加趋同，药品标准整体水平迈上新的台阶。新版药典的颁布实施将进一步保障药品质量，强化药品监管技术支，加速我国医药产业升级，推动医药产业高质量发展，提升中国制药国际竞争力，同时为公众用药安全提供更高效的技术保障。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001