Elacestrant hydrochloride

编者按：随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗标准，对于CDK4/6i进展后的治疗优化已成为临床讨论的焦点。在近日举行的2024年乳腺癌规范诊疗与质量控制大会上，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授对《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》进行解读，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，进一步介绍HR+/HER2-晚期乳腺癌的更新要点。 01 《肿瘤瞭望》：本届大会上，您对新发布的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》（ABCC 2024）进行了解读。作为执笔人，请您重点谈谈指南对晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗领域有哪些重要更新？ 樊英教授：近年来，HR+/HER2-乳腺癌领域取得了诸多进展。因此，在本次ABCC指南中，针对这一部分的更新内容颇为丰富。 首先，指南在生物标记物检测方面进行了重要更新。随着新型靶向药物和内分泌治疗药物的涌现，对生物标记物检测的指导提出了更多新的要求。因此，在ABCC指南中，我们强调了对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在药物和检测条件允许的情况下，医生应在HR+患者发现转移或进展的同时尽可能、尽早对患者进行包括PIK3CA/AKT1/PTEN通路等靶点在内的生物标记物检测，以指导后续治疗。 其次，指南还更新了治疗药物推荐和循证医学证据。在一线治疗方面，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗依然是标准方案，对于原发内分泌耐药患者，我们推荐优先选择CDK4/6i联合氟维司群；若患者存在PIK3CA突变，且为辅助内分泌治疗中进展或完成辅助内分泌治疗12个月内进展的患者，则可根据INAVO120研究结果，在CDK4/6i基础上加用PI3K抑制剂（PI3Ki）Inavolisib，该药物已在美国获批上市，期待在中国早日可及。 对于CDK4/6i进展后的二线及后线治疗中，指南也进行了更新。根据CAPItello-291研究结果，内分泌治疗联合卡匹色替可显著延长患者PFS。FDA已批准该药物用于携带PIK3CA/AKT/PTEN任意一种变异的患者。因此，在新版的ABCC指南中，我们也推荐携带此类基因变异的CDK4/6i经治患者选择卡匹色替；并且作为未经CDK4/6i治疗患者二线及后线治疗的可选方案，因为该药物即将在中国上市。 除了靶向治疗以外，指南对二线或后线治疗的其他新型药物选择进行了更新。例如，根据DB-04、DB-06、TROPiCS-02等研究结果，T-DXd和戈沙妥珠单抗已成为CDK4/6抑制剂进展后的后线治疗选择。特别是T-DXd，最新的DB-06研究结果进一步支持其治疗HR+/HER2低表达或超低表达且未接受过化疗的患者。此外，Dato ADC的III期临床研究显示有一定程度的获益，由于这些药物在中国尚未上市，因此我们仅将其作为可选的治疗推荐。最后，值得一提的是，在内分泌治疗方面也有新的成果。例如，艾拉司群（Elacestrant）在CDK4/6i进展且伴有ESR1突变的患者中，其单药使用效果优于传统内分泌治疗。同样地，由于药物尚未在中国上市，我们也将其作为可选的治疗推荐。 综上所述，本次ABCC指南在HR+/HER2-晚期乳腺癌方面进行了全面的更新，为临床医生提供了更为详细和实用的指导。 △2024版ABCC指南HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗推荐 02 《肿瘤瞭望》：在晚期HR+/HER2-乳腺癌后CDK4/6i时代的用药策略中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路抑制剂的地位是怎样的？您对卡匹色替的作用机制及临床应用有何评价？ 樊英教授：PIK3CA/AKT1/PTEN通路是肿瘤生长、增殖和转移的重要信号通路，与内分泌治疗耐药密切相关。CDK4/6i广泛使用后，部分患者会出现该通路异常活化，导致对CDK4/6i和内分泌治疗耐药。因此，抑制这条通路对于逆转CDK4/6i和内分泌耐药至关重要。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常的发生率较高，中国患者中的发生率约为60%乃至更高。 既往研究表明，mTOR抑制剂依维莫司可通过抑制该通路的mTOR靶点而逆转内分泌耐药，提高疗效，是首个获批的内分泌加靶向治疗药物。目前，针对该通路又有许多新药取得进展，如抑制PIK3CA突变的Inavolisib以及抑制PIK3CA/AKT1/PTEN多靶点突变的卡匹色替等。以卡匹色替为例，其主要作用机制是抑制PIK3CA/AKT1/PTEN通路中游的关键靶点AKT的异常活化，针对PIK3CA/AKT1/PTEN任何一种变异的患者均有效，覆盖人群更加广泛，能够使更多患者获益于此类靶向治疗；而且国际多中心III期CAPItello-291研究已经证实了卡匹色替的治疗获益，该研究入组人群有大约70%为CDK4/6i经治患者。因此，未来卡匹色替有望在CDK4/6i经治患者的治疗推荐中扮演重要角色。 △III期CAPItello-291研究设计及结果 03 《肿瘤瞭望》：未来，您对《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》的落地与实践有怎样的规划？对后CDK4/6i时代HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗水平提升有哪些期待？ 樊英教授：ABCC指南的特色在于其内容的丰富性，针对每个临床研究、不同场景、各种分子分型的乳腺癌患者，均提供了详尽的治疗推荐与循证医学证据。2024版ABCC指南发布后，我们将加大推广与巡讲力度，确保中国乳腺癌医生能更好地运用指南来指导临床工作。针对CDK4/6i治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，我们需从以下方面推动诊疗水平的提升： 一是强化分子标志物检测的理念。首要任务是提升医生的检测意识，让他们认识到基因检测对精准治疗与用药的重要性。若医生未意识到检测的重要性，则无法为患者提供规范化的诊疗建议。二是提高基因检测的可及性。由于基因检测门槛较高，一些地方医院可能无法开展。因此，我们需在各级医院推广规范化基因检测，确保检测结果的可靠性，从而更好地指导临床工作。三是优化治疗选择。CDK4/6i经治患者有多种治疗选择，包括内分泌加靶向、新型ADC药物、传统化疗及新型内分泌药物等。面对众多选择，临床医生可能感到困惑。因此，我们将通过临床实践病例讨论、临床研究及指南推广等方式，帮助医生更好地选择药物，为患者提供最佳治疗方案。四是探索更多新药及联合治疗。尽管现有治疗选择已相当丰富，但在CDK4/6i经治患者中，除ADC、PIK3CA/AKT1/PTEN通路抑制剂等药物外，其他药物疗效仍有待提高。因此，我们需要研发更多新靶点药物、新作用机制药物，或探索新药组合，以进一步提高患者疗效。 樊英 教授 中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任 主任医师 硕导 协和医科大学八年制 博士 2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者 中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员 秘书长 北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员 北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员 北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员 北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员 更多精彩内容， 请扫码关注“观点”专栏 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 NDA 代号 217639 申请人 Stemline Therapeutics, Inc.  剂型 片剂 规格 345mg和86mg 途径 口服 每日最大剂量 345mg 原研/OTC 原研 拟定适应症 ORSERDU是一种选择性雌激素受体拮抗剂，用于治疗内分泌治疗后疾病进展绝经后女性和男性，阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌， 产品描述 345mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 86mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 联合包装产品信息 无 包装信息 Elacestrant，红外薄膜包衣片剂、86mg和345mg包装在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，带有儿童防护（CRC）封口，并带有感应热密封衬。 储存条件 在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的偏移。[见USP控制室温] 企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准，用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。 Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂，在IND-124748下开发的新分子实体。Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂，未刻㡾，浅蓝色薄膜包衣片剂，含有86mg或345mg的elacestrant（游离碱）。 支持本NDA的临床包括关键阶段3研究（RAD1901-308）和2个支持阶段1研究（研究005和研究106）和关键BE研究（RAD1901-116）。 本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32页。 与原料药粒度相关的溶出方法区分力考察 基于PSD数据（参考模块3.2.P.2中表4）对于已用于临床批次片的API批次，PSD值的范围分别为D90 XX u m，D50 XX u m，D10 XX u m。拟定的溶出方法尚未展示出区分最小粒度原料药生产的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）和最大粒度原料药生的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）。 尽得早期批次存在变异，但在粒度范围内原料药生产的所有临床批次片剂的溶出在30分钟都大于拟定的Q值。因此FDA建议原粒度范围设定在多批次均值上下3倍SD范围，如此体现临床批次用到的原料药粒度范围特性。 溶出方法验证 拟定的QC溶出方法已就色谱法进行了验证。溶出方法参数的耐用性（0.01 N HCI与XX N HCI）和桨速（XX rpmvs 75 rpm）在两种规格片剂得到了验证。在临床和注册/稳定性批次上，拟定溶出方法的溶出数据证明了方法的可重复性、可重现性和耐用性。 溶出标准 企业提定的溶出接受标准为Q=XX%（XX分钟）被认为是宽松的，不被FDA接受。在补充的资料中（SDN-29），企业澄清到，关键BE批次是2020年12月生产的，临床试验使用时间为2021年4月至7月。 在补充资料中（SDN-43）中，企业接受了FDA建议，并将溶出接受标准修订为“30分钟，NLTXX（Q）”。企业更新了P.5.1章节，包括新拟定的质量标准，FDA认为补充的资料是是充分的。 溶出方法和接受标准的临床相关性（例如，IVIVR，IVIVC，计算机模型，体内小范围） 数据评估不同处方的PK：在PK研究（RAD1901-112）中，对两种具有不同片剂硬度的400mg拟商业配方进行了评估（表3）（在空腹或进食条件下），并与临床3期临床批次（在进食条件下）进行了比较。 两种变更片剂的PK结果（AUC、Cmax、Tmax和T1/2）在空腹或进食条件下是一致的，与临床3期临床批次（在进食条件下）对比，其是满足生物等效性标准。低硬度拟商业片剂和临床3期片剂的溶出曲线图（图3）在15分钟内完全溶出，而高硬度拟商业片剂在30分钟内完全溶出。 这表明30分钟前溶出差异不太可能影响体内性能，因为尽管片剂硬度不同，处方也发生了变化，但3种不同工艺批次被证明会产生类似的PK结果。 图3:Elacestrant 剂片，400mg，中试PK的低硬度和高硬度原型（处方E）及临床3期对比批次（配方D）的溶出曲线 表3:中试PK（RAD1901-112）原型（处方E，批次M11145和M11152）和临床3期对比批次（配方D：批次CDYDC）片剂的硬度，400mg 处方桥接 表4列出了所有临床试验处方的列表。该表概述了该药物开发过程中所做的变更，以及早期临床、1期和3期（处方D）、中试PK（处方E）和拟业商业化处方（处方F）之间的比较。最终的商业化处方（处方F）有不同的处方和生产场地。基于关键临床BE研究[RAD1901-116]，建立了临床和拟商业化药物之间的桥接。 「解读」 尽管Elacestrant属于难溶性化合物，在可预见的溶出方法开发中，所有临床批次，其原料药粒度各有不同，但没有显示出可见的溶出区分行为，在30分钟都满足拟定的Q值。因此FDA建议，原料药的粒度接受标准使用多批临床批次的平均值加减3倍的SD值。 企业接受FDA的建议，修订了溶出方法Q值时间点，并更新了M3模块中相应的质量标准和方法章节内容。 企业同时对比了不同临床阶段，不同处方，以及不同硬度的片剂溶出曲线数据，发现低硬度，中等硬度的溶出曲线基本相拟，高硬度的溶出在前30分钟表现出明显的差异，但在30分钟都满足拟定的接受标准；上述三种批次在PK研究中没有表现出明显的差异，即PK数据相似。从中可以看出即使体外溶出表现出了不同的批次，体内PK数据没有差异，说明溶出表现与临床没有相关性，即溶出方法开发考虑为质量控制，即可满足方法要求，不必要考虑体内的相关性。 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界