R-(-)-Gossypol Acetic Acid

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。 凡人皆有一死，细胞亦是如此。 作为生物体最基本的构成单位，每一秒都有无数细胞“死亡”，导致这些细胞死亡的最主要原因，即是细胞凋亡。所谓细胞凋亡，不同于被动发生的细胞坏死，而是由特定基因驱动的主动过程，可以看作是细胞的寿终正寝。 然而，当细胞发生基因突变而产生癌变时，就会异常地加速繁殖，而且也不会像正常细胞一样触发细胞凋亡。现存的大多数癌症靶向疗法，主要通过激活免疫系统的方式来杀死癌细胞，可其实如果能够诱导癌细胞重启凋亡，那么也有望高效地杀死癌细胞。 细胞凋亡这一概念，最早由Kerr等三位科学家在1972年首次提出，但直到1985年细胞凋亡途径中的重要蛋白Bcl-2蛋白家族被发现，这一研发思路才真正开始在产业中得到落地。 通过抑制关键蛋白，而重启癌细胞的主动凋亡，这一原理看似并不复杂，但却在产业落地过程中遭遇巨大的困难。如今四十年的时间过去了，无数药企入局研发，可除了艾伯维的维奈克拉（Venclexta），再无第二款细胞凋亡疗法获批。尽管维奈克拉在商业化方面大放异彩，但依然存在一定的安全性问题。 巨大的临床未满足需求下，亚盛医药的1类新药力胜克拉片（lisaftoclax，APG-2575片）上市申请于11月16日获得CDE受理，并被CDE纳入优先审评。极有可能成为中国首款，全球第二款细胞凋亡疗法。 细胞凋亡疗法即将迎来“关键一跃”，一个崭新的时代或许就要开启。 01 Bcl-2成药的三座大山 细胞凋亡是一种全新的解题思路，因此并没有任何的研发经验可以借鉴，药企只能摸着石头过河。既然是摸着石头过河，其中就必然伴随着失败，Bcl-2的研发之路，堪称一部药企失败血泪史。 Bcl-2的成药难点主要有三个：成药性与分子活性的兼顾、水溶性问题、靶点问题。这每一个问题背后，都花费了业界十年的时间去寻找答案。 首先，Bcl-2家族是通过形成二聚体的方式来实现功能，隶属于PPI结合（蛋白－蛋白结合），结合界面很大，通过20个氨基酸形成一个复杂的相互作用区域。如果想要通过小分子药物去阻断PPI结合，做出来的分子量肯定非常大，成药性很差，是很难落地药物临床研发的。 但如果分子量过小了，又极有可能遇到分子活性不够高的问题，进而造成细胞水平的脱靶问题。因此为了兼顾成药性与分子活性，药企只得一次又一次地进行尝试，在两者之间寻求平衡。 可这仅是困难的开始。当药企找到了合适的分子后，又会遇到水溶性问题的新问题。Bcl-2最好是每天给药，这就意味着分子必须具备很好的水溶性，才有做成口服的可能。在无数分子中筛选出水溶性好的分子，这就成为挡在Bcl-2靶点前面的第二座大山。 最后则是靶点问题。Bcl-2家族有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等多个靶点，到底应该靶向哪个靶点呢？最开始的时候，业界也曾尝试使用多靶点的分子，但经过不懈的努力证实，Bcl-xL，Bcl-w靶向剂会杀死成熟的血小板，因此只有靶向Bcl-2单个靶点的分子才是最合适血液瘤的。 一个又一个的困难，使得Bcl-2成药之路颇为坎坷。从最早的生物化学，到后来的结构生物学，药企经历了无数迭代，才最终筛选出兼顾成药性与分子活性、水溶性又好，又不会脱靶的有效分子。 亚盛医药的创始团队是最早一批关注Bcl-2靶点的科学团队，两位创始人王少萌、杨大俊早在20世纪90年代中期，就在乔治城大学Lombardi 癌症中心开始研究Bcl-2靶点。 2003年的时候，他们在美国成立了Ascenta Therapeutics 公司，正式着手进行Bcl-2靶点的产业落地。一年之后开始推进当时最有效的，也同时抑制三个Bcl-2家族蛋白(Bcl-2,Bcl-xL andcl-1)的口服小分子抑制剂AT-101进入美国临床试验。不过，受限于当时的技术，AT-101的后续研发还是走了许多弯路。 经历了AT-101试错以及长达二十年的沉淀，亚盛团队拥有了极强的研发竞争力，仅实验室的先导化合物和各种优化的小分子化合物就做了成千上万，关于Bcl-2的专利和文章更是绝对全球领先。在经过数千分子筛选后，亚盛医药最终在2013年选出了合适的新分子APG-2575，并在2018年将其推进至临床。另一方面，同样经历了两次失败的艾伯维，也在2016年成功孵化了维奈克拉。 无论是已经成药的艾伯维，还是已递交新药上市申请的亚盛医药，它们都是经历了一次又一次失败才摸到了胜利之门。 02 不完美的突破 作为一种全新的抗癌思路，细胞凋亡疗法可谓意义重大，它可以解决传统小分子药物的耐药性，有望成为BTK抑制剂后的重磅药物。 一项真实世界研究表明，伊布替尼治疗失败后，换用免疫化疗的客观缓解率（ORR）为25%，换用CD20单药的ORR为36%，换用Bcl-2抑制剂的ORR可高达76%。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将Bcl-2抑制剂推荐为BTK治疗失败的CLL/SLL患者的治疗首选。 维奈克拉是目前唯一一款上市的细胞凋亡疗法药物，一经上市即获得了投资者的热切关注，并且不负众望的成为营收超20亿美元的重磅药物。艾伯维2023年报显示，维奈克拉营收达22.88亿元，同比增长13.9%。 图：维奈克拉营收趋势一览，来源：锦缎研究院 然而，维奈克拉不俗的商业化表现背后，却是不可忽视的临床风险。尽管维奈克拉在临床设计时，已经选择保守的剂量递增方案进行给药：从低剂量逐步增加，第一周至第五周逐渐进行剂量爬坡，到达第五周后才能开始维持最大剂量。 但即使如此却依然会出现严重的肿瘤溶解综合征（TLS）。2022年的时候，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了关于维奈克拉会出现肿瘤溶解综合征（TLS）的风险警示：部分患者在使用最小剂量的滴定方案时，依然出现了TLS导致的死亡报告。 自2016年4月获批，至2021年10月，英国不良事件报告系统（黄卡系统）共收到28份与维奈克拉使用有关的TLS疑似药品不良反应报告，其中有7份为死亡报告。 无可否认，维奈克拉是一款成功的药物，它成功开启了细胞凋零疗法的大门，并且已经取得了商业化的成功。可受限于安全性问题，导致其注定不会成为一款完美的药物。 03 厚积薄发的“飞跃” 维奈克拉证明了细胞凋亡机制是成功，但同时安全性问题也不容忽视。Bcl-2抑制剂临床上的最大痛点，不在于疗效的提升，而在于安全性风险的降低。 亚盛已递交新药上市申请上市的APG-2575，正是一款安全性显著提升的Best in class产品。基于药代动力学方面半衰期较短的独特性，APG-2575能够更加快速的进行给药。在临床设计中，APG-2575没有选择维奈克拉的每周剂量递增方案，而是采取每日剂量梯度递增给药，4-6日达到目标剂量，用药方案更加灵活，患者应答速度也更快。 经过了1000多位病人的临床验证后，APG-2575相对看似更激进的剂量递增方案并没有发生严重的TLS反应，恰恰相反APG-2575出现TLS的概率非常低。在疗效与维奈克拉旗鼓相当的情况下，APG-2575在安全性方面有了极大的提升，有望渗透到更广泛的患者群体中，填补维奈克拉所不能满足的临床空白。 此外，APG-2575的价值并不仅仅在于对维奈克拉的单药替代，更为重要的是它在与其他药物联用时，展现出成为血液瘤基石药物的潜质，有望联用BTK抑制剂、利妥昔单抗、耐立克等明星药物，从而抢得更大的血液瘤市场。 APG-2575的多项临床进展入选即将于今年12月正式召开的2024美国血液学会（ASH）年会，其中包括 APG-2575单药或联合阿可替尼或利妥昔单抗治疗初治、复发/难治性或既往接受过维奈克拉（ven-treated）治疗的CLL/SLL的最新临床数据。 疗效数据显示，在87例接受APG-2575联合阿可替尼治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为96.6%，12个月和18个月的PFS率分别为89%和86%。 其中，有14例曾接受过维奈克拉治疗：其中9例在既往维奈克拉治疗中进展，3例在完成维奈克拉治疗后复发，2例因维奈克拉不耐受而停药，ORR为85.7%（12/14）。在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为100%（8/8）；在既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.7%（4/6）； 此次研究数据表明，APG-2575联合阿可替尼对既往接受过维奈克拉治疗的患者有效，包括在维奈克拉治疗中进展的患者。这项随访时间较长的更新分析显示，在接受APG-2575单药治疗/联合治疗的初治或R/R CLL/SLL患者中未观察到药物相互作用或新的安全性问题。 APG-2575成为首个上市的国产BCL-2抑制剂，这将仅是亚盛医药迈出的一小步。随着与BTK联用效果的不断验证，其必然会逐渐提升至一线疗法，甚至拓展至AML，MDS、MM等更多适应症。伴随4项全球注册III期临床试验快速推进，APG-2575的价值将不仅限于国内，优秀的临床数据使其具备了角逐全球市场的竞争力。 一直以来，投资者都在探讨到底什么才算是真创新，其实这本就是一个“伪命题”。确实，从技术角度看，新靶点、新技术、新分子都算作创新，但这些只是创新的表象，成功是需要长时间积累与迭代的。 例如亚盛医药APG-2575的突破，正是三十年磨一剑的成果。 在最开始的研发中，亚盛医药并不知道Bcl-2靶点是能够成药的，而是经历了一系列的筛选与研究，几乎将Bcl-2家族的所有靶点都做了个遍，才最终确定了Bcl-2靶点的大方向。一开始做出来分子活性不好，选择性不好，口服利用率不好，这些都是家常便饭，每一次尝试都需要耗费大量的时间，进入临床研究之前亚盛就进行了整整十年的基础研究。 没有这长达十年的基础研究，也就不会有亚盛如今的硕果。APG-2575正是亚盛研发积累的集大成者，虽然其仅是2018年进入临床的新分子，但很快获得了快速的发展，并一路收获了如今的成绩。如果没有之前二十多年的积累，没有亚盛一直以来的坚持，APG-2575也是不可能成功的。 真正的创新不应脱离实际，而应该从临床出发。对于现阶段的中国创新药而言，直接去搞全新的靶点、全新的技术平台，都是难以最终落地的。真正的创新就是能够填补临床未满足需求的空白，这背后可能需要长达数十年的坚持。 很多时候，临床未满足需求并不仅是疗效方面，还可能是依从性，亦或是安全性。以Bcl-2靶点为例，最核心的临床未满足需求就在于维奈克拉可怖的副作用，APG-2575完美解决了这个问题，对于Bcl-2靶点和细胞凋亡疗法来说，都算是一次厚积薄发式的“飞跃”。 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。

下一个国产10亿美元分子上市倒计时。 11月16日，亚盛医药力胜克拉片（APG-2575）新药上市申请（NDA）获得CDE受理并拟纳入优先审评程序，用于治疗难治或复发性CLL/SLL患者。这意味着全球第二个、中国首个Bcl-2抑制剂有望在2025年获批上市。 艾伯维全球首个Bcl-2抑制剂维奈克拉2024H1全球销售额12.51亿美元，同比增长16%。APG-2575凭借BIC潜力，以及4项全球注册III期临床试验，其商业化表现有望反超维奈克拉。 APG-2575的光芒，不仅是盖过维奈克拉，还将成为血液瘤下一代基石药物，基于疗效及安全性优势，可一线可后线，可单药可联用。从药物经济学的角度，APG-2575在血液瘤药物的资源配置中起着重要作用，具有大额BD潜力。 对亚盛医药而言，苦心耕耘多年的双子星座耐立克和APG-2575，先后成功商业化或国际化，将延续现金流改善趋势，公司也将从高质发展阶段，进入高质+高速发展阶段。 01  BCL-2靶点简史 BCL-2抑制剂被称为血液万金油。 BCL-2是一种控制细胞凋亡的关键蛋白，在很多血液系统恶性肿瘤中高表达。当细胞开始高表达BCL-2时，相当于获得免死金牌，不能正常凋亡，从而成为恶性肿瘤细胞，在造血器官中形成堆积，甚至浸润其他组织和器官。如果能够有效抑制Bcl-2蛋白表达，让细胞恢复自杀凋亡的程序，将起到抗癌作用。 通往王冠之路布满荆棘，BCL-2靶点成药性难度极大。 亚盛医药共同创始人、董事长杨大俊博士曾将其总结为3点：第一，Bcl-2靶点的作用机制是PPI（protein-protein interaction），靶点的结合界面相对较大；第二，在诸多类似作用机制（PPI）的靶点中，Bcl-2靶点结合口袋相对较大，大约有13～15个氨基酸；第三，Bcl-2靶点位于线粒体膜上，由于线粒体细胞具有双膜，药物需先通过细胞膜进入细胞后再作用于线粒体膜上。 BCL-2靶点发现至今40年，仅成药一例，艾伯维Bcl-2抑制剂维奈克拉历时约20年研发，终于在2016年获批上市。中国小分子创新药，在此领域也突破在即。 而亚盛医药共同创始人、首席科学顾问、APG-2575发明人王少萌与杨大俊其实从1996年就开启Bcl-2抑制剂的研发，后续筛选出天然产物衍生物AT-101，同时靶向Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL，且做到口服有效。此后，两人回国继续开发Bcl-2靶点药物，APG-2575选择性靶向Bcl-2，其PK/PD的特点决定能够取得更好的安全性，在2018年申报首个 IND。 在门槛如此高的领域，亚盛医药能够杀出来，有赖于核心团队强大的学术背景，近30年心系一处，有着长期积累，掌握know-how。 BCL-2抑制剂在血液瘤领域具有承上启下的战略地位，亚盛医药拿下APG-2575，将站上全球血液瘤市场高地。 生存期长，存量患者多，血液瘤有慢病化趋势，药物有较长销售爬坡周期，容易诞生爆款。2024H1全球畅销药TOP20中有4款肿瘤药，除K药、O药外，其余2款为血液瘤药物，分别是达雷妥尤单抗55.7亿美元、伊布替尼32.25亿美元。 以伊布替尼为代表的BTKi，成为血液瘤患者的最优选择。然而，无论哪种BTKi，随着持续治疗的亚克隆的进化和选择都有很大可能会导致疾病复发和耐药性。因此亟需找到一种可以独立或联合解决BTKi “治疗死角“的新型药物。 BCL-2抑制剂挺身而出，与BTKi联用将革新血液瘤长期治疗的一线标准疗法。相比化疗或单药，这种联合方案在提高疗效和减少耐药方面都有优势：两者分别阻断BCR 信号通路和抑制抗凋亡蛋白 BCL-2，这种搭配相当于给肿瘤细胞增殖“踩刹车”，并为其凋亡“轰油门”，提高抗肿瘤效果；BTKi可以使CLL细胞从淋巴结脱落，然后由BCL-2抑制剂诱导循环系统中的肿瘤细胞凋亡；联合用药可以避免单药治疗时的耐药突变。 BCL-2抑制剂可谓站在巨人肩上，前方海阔天空。 02  三大适应症全胜 血液瘤三大适应症CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、MM（多发性骨髓瘤）、MDS（骨髓增生异常综合征），有望被APG-2575全部拿下。 在维奈克拉做到的领域（CLL/SLL）上，APG-2575做得更好，在维奈克拉尚未做到的领域（MM、MDS），APG-2575也有望大获全胜。 CLL/SLL CLL/SLL是欧美最常见的白血病类型，曾经成就伊布替尼（BTKi）的辉煌，但随着患者用药时间延长，BTKi耐药问题日益突出。既往公布的临床数据验证，APG-2575具备BIC潜力，有望成为难治或复发性CLL/SLL患者的最佳治疗选择。 虽然维奈克拉对Bcl-2的抑制是CLL治疗的重大进展，但为减轻肿瘤溶解综合征和药物相互作用（DDI）风险而进行的5周剂量递增给药的治疗方式，起效较慢，需要一个多月时间才能达到最终治疗剂量，对于晚期R/R CLL患者，不利于肿瘤的控制。而APG-2575采用每日梯度递增的创新给药方式，能够快速达到目标治疗剂量（在4-6天后达到最终目标剂量），有助于缩短患者住院时间，提高治疗依从性。 据中信建投研报，APG-2575在治疗维奈克拉无效的 BTK 耐药患者中显示出有效性，并且与 BTKi 联合使用时，对TN（初治）CLL/SLL 患者达到100%的 ORR，对R/R（复发/难治性）CLL/SLL患者也实现98%的 ORR。在安全性方面，APG-2575中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别为30.3 %和13%，相较于维奈克拉显著降低（分别为45%和21%），同时临床肿瘤溶解综合征的风险也较低。APG-2575与 BTKi 的联用中未观察到DDI，且无剂量限制毒性。基于APG-2575+BTKi的联合疗法将在CLL 适应症中大有可为。 据2024年ASH 年会最新摘要，APG-2575联合阿可替尼对既往接受过维奈克拉治疗的患者，ORR为85.7%（12/14），对既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者，ORR为100%（8/8），对既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.7%（4/6）。这项随访时间较长的更新分析显示，在接受APG-2575单药治疗/联合治疗的TN或R/R CLL/SLL患者中未观察到DDI或新的安全性问题。 好事连连，APG-2575 2025年R/R CLL/SLL有望于国内获批上市。而全球层面APG-2575 2026年将完成联合治疗经治CLL/SLL美国注册III期临床入组，随后在美国递交新药上市申请。 MM MM是全球第二大血液肿瘤，先后成就来那度胺、达雷妥尤单抗（CD38）的辉煌。 MM是一种常见恶性血液瘤，遗传复杂、高度异质性，目前仍无法治愈。VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）是一线标准治疗方案，对于复发难治患者缺乏标准治疗方案。 维奈克拉治疗MM折戟。2023年9月29日，艾伯维公告称，维奈克拉联合地塞米松（VenDex）治疗t(11;14)阳性R/R MM患者的III期CANOVA研究结果未达到PFS主要终点。VenDex组PFS为9.9个月，泊马度胺＋地塞米松（PomDex）治疗组PFS为5.8个月，HR=0.823，差异不显著。 APG-2575联合新型治疗方案用于R/R MM的 I/II期临床研究，入选2024年ASH 年会口头报告，A 组31例可评估患者中，有3例（9.7%）达到完全缓解（CR），7例（22.6%）达到很好的部分缓解(VGPR)，9例（29.0%）达到部分缓解 (PR)。总反应率（ORR）为61.3%（19例），10例（32.3%）达到≥ VGPR。B组4例可评估患者中，有2例（50%）达到CR，2例（50%）达到≥ VGPR。 这些联合疗法可提高R/R MM患者的缓解深度，并且显示出良好的安全性，尤其是血液学不良反应方面，且无药物相互作用。 MDS MDS患病人群大，现有疗法疗效不足。 MDS全球发病病例约 16-96万，仅美国 MDS 每年新发病例约4万例，相当于美国非小细胞肺癌新发病例人数的 21%。研究表明，阿扎胞苷作为初治中高危MDS 患者的首选治疗方案，可以延长患者的总生存期，但仅有20%~30%的患者能够完全缓解，仍存在巨大的未满足的临床需求。 贫血是 MDS 疾病的重要症状，减少贫血和输血是 MDS 疾病治疗效果的重要指征。维奈克拉一线治疗MDS早在2021年获得FDA突破性疗法认定，至今仍没有进展，可能安全性不过关。 一线治疗MDS是APG-2575的第4项注册III期临床研究，也是决胜维奈克拉的关键。 据2024年ASH 年会最新摘要，APG-2575联合阿扎胞苷在高危TN或R/R MDS患者治疗中呈现良好的有效性和耐受性，60天死亡率和TLS发生率均为0，需要APG-2575减量的患者少，感染率低。在8例R/R MDS患者中，中位治疗时间（DOT）为3.2（1.2-9.4）个月，ORR为75.0%。在40例可评估疗效的TN MDS患者中，中位DOT为4.5（0.5-12.1）个月；根据IWG 2006标准，ORR率为77.5%，CR率为25.0%。 APG-2575在突破MDS适应症后，将直道超车维奈克拉。 除上述适应症及联合疗法外，APG-2575还在更为广阔的世界里驰骋，适应症拓展至AML、WM、T-PLL、MCL、R/R Ph+ ALL、AL淀粉样变性患者、ER+/HER2-乳腺癌及实体瘤，与自家管线耐立克、APG-2449、APG-115、Bcl-xL蛋白降解剂联用。 生物科技企业的成长路径，不能用传统的财务估值模型去预测。亚盛医药呈现出清晰的成长节点，以核心产品上市带动一波非线性跃迁。第一波是耐立克商业化及国际化带来的涟漪效应，变革行业临床治疗格局并使自己的市值大一圈，第二波是APG-2575商业化及国际化的涟漪效应，预计也将变革行业临床治疗格局并催化市值。 据海通国际预计，APG-2575 2033年风险调整后全球销售额为68.2亿元，其中国内5.7亿元，海外62.5亿元。 随着现金流改善的趋势强化，临床效率提速，亚盛医药的跃迁时刻将密集而至。