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2025年5月30日-6月3日，全球肿瘤领域顶级学术会议美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥召开。齐鲁制药首个创新药伊鲁阿克2项研究成果分别被2025美国临床肿瘤学会（ASCO）年会接收为壁报（Abstract#8638）和在线发表（e20044），这两项研究成果分别来自北京大学深圳医院，山东省肿瘤医院和辽宁省肿瘤医院。《伊鲁阿克在洛拉替尼经治ALK阳性晚期肺腺癌患者中的疗效与安全性真实世界数据》是一项前瞻性真实世界研究，入组人群为洛拉替尼治疗后进展或不耐受的肺腺癌患者。截止2024年12月31日，入组11例患者，其中9例合并脑转移，10例既往接受过克唑替尼和其他二代TKI（包括阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼）以及洛拉替尼治疗，7例既往接受过化疗。中位随访时间6.6个月，客观缓解率达到27%（3例达到部分缓解），疾病控制率达到91%（10/11）。目前中位PFS和中位OS均未达到，12个月的PFS率66.7%，12个月的OS率100%；8例发生了治疗相关不良事件（TRAE），仅1例为≥3级TRAE，1例因TRAE导致剂量调整。对于洛拉替尼治疗进展或不耐受的晚期非小细胞肺癌目前尚无标准治疗，该研究数据提示伊鲁阿克或许可以作为一种治疗选择。《伊鲁阿克用于可切除的ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌新辅助治疗的单臂探索性临床研究（FL006-IIT-001,NCT05765877）》是一项多中心、前瞻性临床研究，入组人群为初始可切除的ALK或ROS1阳性NSCLC，采用新辅助+手术+辅助治疗的治疗模式，主要终点指标为主要病理缓解率（MPR），研究采用Simon二阶段设计。第一阶段完成入组8例，其中２例为ROS1阳性，６例为ALK阳性。8例受试者的主要病理缓解率（MPR）和病理完全缓解率（pCR）分别达到50%和25%，客观缓解率（ORR）和R0切除率均达到100%；6例ALK阳性患者的MPR和pCR率分别为67%和33%。2例发生≥3级TRAE，1例因TRAE减量使用，未发生因TRAE暂停用药或者终止用药。该研究第一阶段研究结果达到预期，第二阶段在持续入组中。该研究有望为早期ALK阳性NSCLC新辅助治疗提供证据。2025年伊鲁阿克成果丰硕，多项研究成果被国内外学术会议和期刊录用和发表。《伊鲁阿克联合放化疗治疗不可切除局部晚期ALK阳性NSCLC的临床研究（FL006-IIT-002, NCT05765877）》生物标记物分析结果被2025美国放射学会（ASTRO）年会录用被壁报（#70544）；同时《伊鲁阿克用于可切除的ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌新辅助治疗的单臂探索性临床研究（FL006-IIT-001, NCT05765877）》ALK人群更新数据结果被2025世界肺癌大会（WCLC）录用为壁报（#1948）；自伊鲁阿克上市以来，共有14项研究数据被ASCO、ESMO、WCLC、ASTRO、AACR、CSCO等国内外顶级学术会议接收和录用，并且实现“投必中、零拒稿“；SCI全文发表6篇，累计影响因子超过52分。2025年1月《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南(2025版)》在《中华肺癌杂志》正式发表，推荐伊鲁阿克用于脑转移ALK阳性NSCLC，证据等级为2B级；4月《CSCO驱动基因阳性NSCLC诊疗指南（2025）》正式发布，伊鲁阿克被作为I级推荐用于ALK阳性NSCLC，证据等级为1A级； 同时《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌中国治疗指南（2025版）》在《中华肿瘤杂志》正式发表，伊鲁阿克一线治疗ALK阳性NSCLC的3期临床研究主要终点指标PFS更新数据（中位值45.9个月）被引用。截止目前，伊鲁阿克共获得国内7个权威指南/共识的推荐。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝

点击蓝字 关注我们肺癌，作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，对人类的健康构成了巨大威胁。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）这一病理分型占据肺癌的肺癌病例的85%[1]，其复杂的病理机制和高度异质性为治疗带来了巨大挑战。在中国，约70%的NSCLC患者确诊时已进展至晚期，失去手术机会[2]，其疾病、社会和经济负担仍然沉重。近年来，随着精准医疗理念的深入和生物技术的飞速发展，针对特定基因突变的靶向治疗和免疫治疗药物等的研发，为NSCLC患者提供了新的治疗选择和生存希望，NSCLC患者的生存期得以延长[3]。其中，MET 14号外显子（MET ex14）跳跃突变作为NSCLC的一个重要驱动基因，其治疗策略的研究和进展成为了业界关注的热点。目前，中国已批准五款针对MET ex14跳跃突变TKI，数量居全球领先。这五款药物包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼，均已在中国上市。据2024年11月28日国家医保局和人力资源社会保障部最新发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，该五款针对MET ex14跳跃突变TKI已经实现医保全覆盖。本文旨在讨论MET ex14跳跃突变NSCLC患者的临床病理特征及免疫治疗现状。一、MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的临床病理特征[4]常见MET基因异常包括MET ex14跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达，检测MET ex14跳跃突变有助于筛选MET-TKIs靶向治疗的获益人群。MET ex14跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为3%~ 4%，多见于非吸烟、病理类型为肺肉瘤样癌（PSC）的患者。在PSC患者中发现MET ex14跳跃突变的发生率为20.0%~31.8%，常为原发性，是肺癌确切的独立驱动基因，一般不与表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、肉瘤致癌基因1（ROS1）等肺癌敏感基因突变共存，但是与p53通路等基因异常共存。在所有突变中，MET ex14跳跃突变患者的年龄明显大于所有其他类型的突变，并且在女性患者中占主导地位。EGFR和ALK突变的患者相对年轻（年龄分别为55~65岁和52~62岁）。据报道，在现有研究中，MET ex14跳跃突变的患者年龄为65~76岁。 老年患者往往有更多的合并症，因此更有可能无法耐受传统的全剂量化疗，然而MET-TKIs对于这些患者似乎是更好的选择。MET ex14跳跃突变的NSCLC患者具有独特的临床病理特征，且预后较差。二、MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者免疫治疗现状随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，肺癌治疗已迈入免疫治疗的新时代。免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗方案，而目前的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南倾向于对MET ex14跳跃突变患者一线使用MET-TKI，而不是首先进行化疗或免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗。MET改变患者免疫治疗疗效尚不明确。既往研究表明[5,6]，MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）高表达， 但免疫检查点抑制剂在该组中的疗效并不理想， 可能是该类患者的肿瘤突变负荷低于一般NSCLC患者，免疫原性减少，降低了免疫治疗的效果。在一项回顾性研究[7]中，主要评估驱动基因阳性的非小细胞肺癌中免疫单药治疗的疗效，其中36例MET突变患者的ORR为16%，中位PFS和OS分别为3.4和18.4个月。一项回顾性队列研究[6]对147例MET ex14跳跃突变NSCLC患者的基本特征及疗效等进行分析，可评价PD-L1水平的患者有111例，其中PD-L1>50%的患者为41%，但免疫疗法的ORR较低（17%），中位PFS为1.9个月, 与靶向治疗或含铂治疗相比，该系列中单药免疫治疗的结果较差。在PROFILE1001研究[8]中，MET ex14跳跃突变的肺癌患者，克唑替尼的ORR为39%，中位PFS为8个月，含铂双药化疗治疗的NSCLC患者的ORR为30%，中位PFS为4~5个月。MET ex14跳跃突变的患者对免疫治疗反应较差，然而靶向联合免疫是治疗MET ex14跳跃突变的方向。在研究中发现[9]，MET-TKI可能协同增效ICIs，在肾癌队列中发现，MET-TKI抑制剂是克服ICIs耐药和最大限度提高免疫治疗疗效的关键。另一项临床前研究[10]提示，MET-TKIs联合免疫检查点抑制剂可能会提高MET依赖肿瘤以外的环境中对免疫治疗的反应性。尽管MET ex14跳跃突变NSCLC的治疗取得了显著的进展，但仍面临诸多挑战。首先，MET-TKIs的耐药性问题亟待解决。随着治疗的进行，部分患者可能会出现耐药反应，导致病情恶化。因此，需要深入研究MET-TKIs的耐药机制，开发新的药物或治疗策略来克服耐药性问题。其次，免疫治疗在MET ex14跳跃突变NSCLC中的应用仍需进一步探索。尽管靶向联合免疫的治疗策略为该类患者提供了新的治疗希望，但仍需通过更多的临床研究和验证来确定其疗效和安全性。最后，MET ex14跳跃突变NSCLC的精准治疗仍需进一步完善。通过基因测序、生物标志物检测和影像学等手段，实现对患者病情的精准评估和个体化治疗，将有助于提高治疗的敏感性和疗效。综上所述，MET ex14跳跃突变作为NSCLC的一个重要驱动基因，其治疗策略的研究和进展为NSCLC患者提供了新的治疗选择和生存希望。期待未来全球更多临床及真实世界研究的开展，更多、更成熟数据的报道，为NSCLC少见靶点的治疗提供更充足证据，迎来NSCLC全靶点治疗曙光，造福更多患者!声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。参考文献：[1] Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non-small cell lung cancer: epidemiology, screening, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc, 2019, 94(8): 1623-1640. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013.[2] Zhou Y, Yang Y, Yang C, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC) of Yunnan in southwestern China. Oncotarget, 2017, 8(9): 15023-15033. doi: 10.18632/oncotarget.14706.[3] Jia B, Lv C, Chang JH, et al. Progressions in targeted therapy for non- small-cell lung carcinoma with uncommon mutations. Zhonghua Yixue Zazhi, 2022, 102(13): 969-976. [郏博, 吕超, 常建华, 等. 非小细胞肺癌非常见突变靶向治疗研究进展. 中华医学杂志, 2022, 102(13): 969-976.] doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20211008-02215.[4] 刘艳萍,罗敏.非小细胞肺癌间质上皮细胞转化因子14外显子跳跃突变的研究进展[J].临床医药实践,2024,33(01):61-65.DOI:10.16047/j.cnki.cn14-1300/r.2024.01.021.[5] XUZ,LIH,DONGY,et al.Incidence and PD-L1 expression of MET14 skipping in chinese population:a non-selective NSCLC cohort study using rna-based sequencing[J].Onco Targets Ther,2020, 13:6245-6253.[6] SABARI J K, LEONARDI G C,SHU C A,et al.PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET ex on 14 altered lung cancers[J].Ann Oncol,2018,29 (10):2085-2091.[7] MAZIERESI, DRILON A,LUSQUE A,et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations :results from the IMMUNOTARGET registry[J].Ann Oncol,2019,30(8):1321-1328.[8] HUANG C,ZOU Q,LIU H, et al. Management of non-small cell lung cancer patients with met exon14 skipping mutations[J].Curr Treat Options Oncol,2020,21(4):33.[9] LINDNEＲ A K，PICHLEＲ M，THUＲNHEＲ M，et al． Tar geting c-met to improve immune checkpoint inhibition in me tastatic renal cell carcinoma［J］． Eur Urol，2022，81( 1) : 1－2． DOI: 10．1016/j．eururo．2021．10．025．[10] GLODDE N,BALD T,BOORN-KONIJNENBERG DV D, et al, Reactive neutrophil responses dependent on the receptor tyrosine kinase c-met limit cancer immunotherapy[J].Immunity,2017,47(4):789-802.编辑：lagertha审核：南星