Roche Holding AG

近日，罗氏宣布奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab，OCREVUS）的上市申请已获NMPA批准，每六个月静脉输注一次给药，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化）和成人原发进展型多发性硬化症（PPMS）。多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫疾病，全球有超过280万患者。多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统炎性疾病。复发型多发性硬化症（RMS）病程反复发作，最终可能导致永久性残疾；原发进展型多发性硬化症（PPMS）患者自发病开始，病情会持续进展恶化，患者运动、感觉和认知功能持续下降。中国多发性硬化症患者发病率约为0.235/10万人年，成人男女患者比例为1:2.02。2018年，多发性硬化症被列入中国《第一批罕见病目录》。奥瑞利珠单抗是一种靶向CD20-阳性B细胞的人源化单克隆抗体，这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。奥瑞利珠单抗是首款被批准用于RMS和PPMS的疗法，全球已有超过30万例患者接受过治疗。运营｜廿十三“走路走不了，呼吸都成困难”，重症肌无力何时能告别“力不从心”？159个大品种被禁用，价格整治不留情面华领医药“独立”的第一步：两个月，华堂宁®卖了同期三倍的钱

3月28日，康桥资本以7.25亿元首付款，买下了卫材制药的雷贝拉唑钠肠溶片的中国权益。原研药这两年受到集采压力越来越大，医保部门新的挂网规则要求即使没进集采，药品定价也不能太高，要和集采药保持一定的价格关系。这把不少习惯卖高价的外企产品晾了起来，不少企业选择让这些品种退出市场。有人退场就有人进场。在医疗投资红海中，忙着抢创新药项目、赌赛道是常态。但康桥资本却另辟蹊径，专攻跨国药企不要的老药。这些药大部分专利早就过期，来未增长空间相当有限。康桥资本专挑老药买，打的什么算盘？类似家长群抱怨买不到进口阿奇霉素的季节，就是康桥资本实实在在尝到甜头的时候。2024年，康桥资本曾经买下的几款“过气”原研药顺利退出，旗下瑞松基金两年多时间收益达10亿元，内部收益率更是达到50%，保证了参与其中的国资保值增值。这可能正是康桥资本默默收购过气原研药的真正意图。康桥资本再收购一款老药雷贝拉唑钠是第二代质子泵抑制剂，由日本卫材和强生合作研发，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡等胃病。这款药早在1997就已在日本上市，2002年进入中国，几十年来销售一直很稳定。据药融云数据库显示，2022年雷贝拉唑钠肠溶片全国医院端销售额超13亿元，其中卫材以近40%的市场份额排名第一。但在2022年7月，豪森药业的雷贝拉唑钠肠溶片成为国内首家通过一致性评价的产品。此后，济川药业、安必生制药、石药集团等众多药企的雷贝拉唑钠肠溶片陆续获批。在国产仿制药的冲击下，卫材药业市场份额不断下降。随着入局玩家的增多，雷贝拉唑钠也没能逃离集采的命运。在第九批集采中，卫材的雷贝拉唑钠肠溶片报价超过最高限价10倍，等同于弃标。2024年4月，由于价格高于“上海红线价”，卫材雷贝拉唑钠肠溶片更是直接被河北省撤网。其市场份额随之不断下降，看上去这个产品生命周期已经步入尾声，卫材卖掉它也就不意外。对于这样一款卫材不要的老药，康桥资本花费7.25亿元首付款买下来以后，要怎么盘活它？对此，康桥资本已经有过成功经验。康桥资本成立于2014年，曾经与大部分传统的私募股权基金并无二致，从事着少数股权投资。但近些年，资本涌入创新药赛场，生物医药企业的估值水涨船高，好的明星企业投资都相当拥挤。与其内卷，不如另辟蹊径创造价值，近两年跨国药企纷纷转让原研老药的销售权，正好给了康桥资本这样一个机会。海森生物就是康桥资本联合地方政府操刀的第一个跨国药企资产剥离项目，康桥资本在2年时间里收回所有投资。在首战告捷后，康桥资本可能是认为也在尝试将“投资者-运营商”的方法论继续复制。这次收购雷贝拉唑，康桥资本“二次开发”过气专利药，俨然成了商业模式，那么它到底是怎么做到的呢？如何让老药变废为宝？2022年，康桥资本刚拉来合肥产投集团、合肥肥东县，通过瑞松基金共同投资组建海森生物。2022年3月，这家药企新秀打响了第一枪，以2.3亿美元收购了武田制药心血管及代谢领域的五款产品。当时这个项目不少基金都考察过，明眼人都看得出来这些武田不要的产品专利都已过期，未来的增长空间有限，投资收益率不会太高。但在接管武田制药管线之后，海森生物2022年第二至第四季度销售额增长了47%。于是在此后，又买下了罗氏的头孢曲松钠、默克的思他宁、韩国药企Celltrion旗下14种品牌产品，四次交易总金额超48亿元。在一次会议上，康桥资本创始人傅唯透露了"过气老药"逆袭的三板斧：第一步是整合团队，把原来分散在四家跨国药企的销售、管理团队合并。公司人员成本直接从收入的10%砍到3%，多挤出7%的净利润。第二步集中生产，把四家企业海外药品生产线，全部搬到合肥，生产成本直接腰斩，又多赚出10%的净利润。光靠这两招，公司就在收入没有增长的情况下，利润原地翻倍。为了企业未来的增长空间，在经营老药的同时，海森生物提前布局未来，引进美国三期临床阶段的降血脂创新药，预计2027年上市后，能把20亿元收入的天花板撑到40亿元。这一次小试牛刀的成功，无疑给了康桥资本信心复制这套方法论。2024年8月，康桥资本又联合阿布扎比主权基金穆巴达拉，以6.8亿美元收购优时比中国五款药物。穆巴达拉是康桥资本在海森生物时的投资伙伴，双方保持紧密关系。今年3月24日，康桥资本宣布已正式完成第一支人民币医疗健康并购基金的首次关闭，规模超70亿元。这是目前国内规模最大的专注于医疗领域的并购基金。由康桥资本担任管理人，康桥资本与北京国管旗下市场化运作的基金投资平台共同担任普通合伙人。创新药行业并购重组是今年的投资主线之一，康桥资本深谙药企“瘦身”需求，瞄准其剥离成熟产品的机会，将其与本土化政策红利的结合，通过运营提升与资本运作实现多级退出，这一套打法值得业界关注。撰稿丨方涛之编辑丨江芸 贾亭运营｜雾纪插图｜视觉中国声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载“走路走不了，呼吸都成困难”，重症肌无力何时能告别“力不从心”？159个大品种被禁用，价格整治不留情面华领医药“独立”的第一步：两个月，华堂宁®卖了同期三倍的钱

License out项目近年来，中国创新药企业通过对外授权、合作开发和NewCo等出海模式，与国际MNC达成BD交易，以此拓展全球市场。这种模式不仅加速了中国创新药的国际化进程，也为中国药企带来了可观的经济效益。对外授权(license out)模式由国内企业将产品的海外权益授予合作企业，获得首付款、进入注册临床或批准上市的里程碑付款、以及一定比例的销售分成;合作企业负责授权后的国际临床开发和商业化销售。对外授权可大幅降低创新药出海的投入门槛，同时缓解企业资金营运压力，成为目前创新药出海的主流模式。根据美柏资本、医药魔方及各大公司公告等公开数据显示，2024年中国创新药license out交易数量超过120起，交易总金额超500亿美元，超越2023年的披露交易总金额465亿美元，创新药出海增长势头仍在延续。据百英诺科技不完全统计，2024全年发生的药物授权许可的交易共计70笔，占整体license out的50%以上，以下数据分析只针对药物授权许可交易，不包括技术平台授权、合作开发等其他交易模式。恒瑞医药与Hercules就GLP-1类药物签订的60亿美元合同，成为2024年度国产创新药license out交易的领头羊。2024年国产创新药license out交易总金额TOP10如下：国际上，近年来，更多的国产创新药资产的价值得到阿斯利康、诺华、默沙东等诸多国际MNC认可，收购的权益包括小分子、ADC、单抗、多抗和小核酸等多个方向。此外，近期的license out交易不再仅限于百济神州、信达生物等Biotech企业。越来越多于近年来处于早期阶段的Biotech，如宜联生物、安锐生物、舶望制药等，也开始积极参与这一模式，寻求与国际市场的合作机会。同时，恒瑞医药等传统转型药企在license out交易中的出现频次也有所增加，这进一步证明了该模式在中国创新药出海战略中的重要地位。国内方面，国谈下创新药价格降幅明显，处于药品实际商业回报率普遍低于预期的承压环境。以2023年医保谈判为例，部分企业的明星产品虽然成功续约，但价格降幅明显，如翰森的培唑帕尼和辉凌的奥雷巴替尼等，续约价格分别下降45%和40%。医药产业下游的医疗终端同样面临控费压力，其中医院端受到“药占比”“零加成”DRG/DIP模式等政策影响进一步控制诊疗成本，零售端在药品比价系统、医保个账改革等措施实行后利润空间将被压缩。在此背景下，中国药企纷纷开始寻求新的发展之路，主动地参与到国外的竞合大循环中。与国内市场相比，部分海外市场的药品定价相对较高，且部分国家和地区的医保体系较为完善，能够为创新药提供较好的支付保障，使得国内创新药企看到了在海外市场获得更高回报的可能性。如今，出海成为中国药企消化供给、赢回市场回报的关键策略之一。图：2021年全球前25名畅销药在各国的相对价格水平（假设美国药价水平为100%）资料来源：头豹研究院，中国银河证券研究院高频领域从交易项目所在的疾病领域来看，肿瘤仍是2024年交易最火热的适应症，共产生44笔交易。同时，自免领域（10笔）、代谢性疾病（3笔）和心血管疾病（3笔）等领域的交易事件开始增多。企业的BD交易更加注重满足当前未满足的临床需求。对2024年中国创新药对外授权许可的药物类型进一步分析，抗体、小分子和ADC药物是交易的主要阵地。29笔抗体类药物交易中，包含单抗类药物20个，双抗药物11个，多抗药物2个。从已披露的项目研发阶段来看，license out呈现出显著的更早期的项目偏好性，其中临床前（包括IND）项目数量远超其他阶段管线，已上市的成熟项目也颇受关注。早期和后期临床研究的项目占比较小。结合药物类型和项目交易阶段分析，ADC项目和小分子项目以临床前为主要交易阶段，抗体类药物在临床前、I期、II期和上市阶段均有交易。创新技术不断推陈出新，不同于美国等发达国家在化学药、单抗药等领域布局早且具有显著的优势，新兴的双抗和ADC等为中国创新药出海提供了机会，海外企业也正积极将具有管线创新性与临床价值的产品收入囊中。活跃企业2024年，默沙东、阿斯利康和IDEAYA Biosciences是国际MNC活跃度TOP3，默沙东与4家中国药企分别签订了授权许可协议，位居第一，其中3笔交易在本年度国产创新药license out交易总金额TOP10榜上有名。阿斯利康和IDEAYA Biosciences均三度出手买入国内创新药权益。交易项目信息如下表所示:                                         国内创新药license out趋势分析岁末年初，创新药出海浪潮再起。2025刚开年，国内Biotech便接连达成了数笔BD交易，Roches对信达DLL3-ADC的全球独家许可；和正医药与强生在BTK Protac 赛道的全球研发战略合作；宜联与AZ在抗肿瘤ADC联合用药的临床研究合作；先声再明与艾伯维就T细胞衔接器技术平台在多发性抗骨髓瘤的临床开发进程的合作，都可圈可点。预计2025年国内创新药的出海在交易标的、合作模式和规模上都会有更大的突破和进展。（一）潜在BD交易标的1.1 中枢神经系统疾病阿尔兹海默症（AD）人群广、病程长、市场需求旺盛。国内已有至少983万AD患者，随着人口老龄化的发展，国内AD患者数量也将维持增长态势。AD病程可达12年，早诊断及治疗助于延缓疾病进展。2024年12月6日，Muna Therapeutics宣布与GSK达成一项研究合作，本次合作的核心是Muna的专有MiND-MAP平台，利用单细胞空间多组学和生物信息学技术来识别与特定疾病相关的遗传、细胞和其他分子机制，旨在发现和验证用于治疗阿尔茨海默病的创新药物靶点。Muna将从GSK获得3350万欧元（约2.57亿元人民币）的预付款。此外，Muna发现的每个靶点还可获得高达1.4亿欧元（约10.76亿元人民币）的里程碑付款，Muna将有权获得任何商业化产品的分层版税。1.2 放射性核素偶联药物（RDC）诺华的Pluvicto于2022年3月在美国获批，是首款用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的靶向放射性药物，2022年全球销售额2.71亿美元，2023年达到9.8亿美元，同比暴涨261%。除了诺华，礼来、阿斯利康，拜耳外，礼来、强生、BMS和罗氏等跨国药企巨头也在布局核药赛道。2024年6月，Radionetics Oncology宣布，已经与礼来达成战略合作，将共同推进靶向GPCR的小分子放射性药物。此次合作的预付款为1.4亿美元，礼来还拥有未来以10亿美元收购该公司的独家选择权。国内方面，辐联科技在今年7月达成1笔临床前的RDC项目的授权许可交易：1.3 小核酸药物2024年，国内小核酸BD不容小觑。舶望制药的近42亿美元出海，高居小核酸历年BD交易额榜首。瑞博生物与勃林格殷格翰的20亿美元合作，也挤进了历年交易额TOP10。其较高的转让金额也验证了其管线创新性与较高的临床价值，这也成为了继ADC、单抗等领域之后，本土创新药孕育又一得到全球市场认可的细分新药研发领域。医药魔方数据显示，国内小核酸在研管线主要集中在肝病、心血管疾病、抗病毒感染、抗肿瘤和代谢类疾病，相对应全球分别是抗肿瘤、神经系统疾病、肝病、心血管疾病和抗感染。中国和全球的管线所涉及的适应症整体较为一致，有利于国产相关创新药向海外有兴趣的公司出售。1.4 GLP-1类药物据GlobalData统计，2019年至2024年，针对GLP-1药物的全球交易金额增长595%，仅2024年就已达成超过62亿美元的交易额。从2019年至今，针对GLP-1的药物的许可交易总金额达到122亿美元。2024年5月，恒瑞医药更是以60.35亿美元的交易总金额向Hercules授权3款在研GLP-1药物。同年，翰森制药和先为达生物也纷纷出让GLP-1药物权益。（二）合作开发合作开发，也称联手出海，即中国药企与海外药企联合开发，分担成本和收益。主要通过股权授权、销售渠道合作等方式与海外当地成熟的企业合作来实现产品出海。在此模式下，中国药企能广泛筛选海外企业，寻找那些在海外商业化能力强且能助其在海外临床积累经验的合作伙伴。但同时，中国药企难以直接掌控海外市场销售策略及结果，商业化收益也可能受到合作伙伴的制约。2022年2月，传奇生物与合作伙伴强生旗下的杨森制药联合宣布:由传奇生物研发的CAR-T产品西达基奥仑赛获FDA批准上市，用于治疗终末线复发或难治性多发性骨瘤患者。2018年，传奇生物与强生达成合作协议，两家共同推进西达基奥仑赛的国际临床和商业化，截至目前，传奇生物已获得强生支付的3.5亿美元预付款和3亿美元里程碑付款，潜在里程碑金额仍有10亿美元。君实生物也同样是合作开发出海中的佼佼者，在特瑞普利单抗的商业化布局方面，公司除了与Coherus共同开发北美市场之外，也已经和Hikma、Dr.Reddys、康联达生技等，在中东、北非、拉丁美洲、印度、南非、东南亚、澳大利亚、新西兰等超过50个国家达成商业化合作。国内采用合作开发模式的相关企业案例如下表所示：（三）NewCoNewCo模式，即由国内生物医药企业与海外投资机构合作成立新公司，将企业的特定管线资产授权给新公司，以获取融资和海外市场拓展机会的交易方式。2024年先后有恒瑞、康诺亚、嘉和生物和岸迈生物成功利用NewCo吸引多元化投资，获得现金回报和管线股权。对于创新药企来说，研发和商业化过程需要大量资金投入。NewCo模式通过与海外投资机构合作成立新公司，能够引入海外资本，为企业发展提供新的资金来源，缓解企业的资金压力，有助于推动药物的研发、临床试验和市场推广等工作。同时，创新药研发存在较大的不确定性，临床试验结果可能不如预期。在NewCo模式下，国内药企将管线授权给NewCo公司后，部分研发风险转移给了NewCo公司及其投资者。如果临床试验失败，国内药企的损失相对减少；而如果研发成功，国内药企可以通过股权等方式分享收益。与传统的license out模式不同，NewCo模式下国内药企通常仍持有NewCo公司的一定股权，保留了对核心资产的部分掌控权。当NewCo公司发展壮大、价值提升时，国内药企可以分享其股权增值带来的收益。国内药企作为股东，有权参与NewCo公司的运营和决策过程，在一定程度上可以影响产品的开发方向、市场策略等，保障自身的利益和话语权，确保产品的研发和商业化符合企业的整体战略。NewCo模式凭借其资金与资源支持、风险分散、保留权益与控制权、提升企业估值以及灵活性与适应性等诸多优势，为创新药企提供了一种全新的发展路径。这种模式不仅能够帮助企业解决资金瓶颈问题，还能有效分散研发和市场风险，同时确保企业对核心资产的掌控权和决策参与权。国内采用NewCo模式的相关企业案例如下表所示：百英诺科技认为，无论是何种出海模式，作为国内的Biotech，想要吸引国际MNC的关注并与其开展合作，需要具备以下几点因素：第一，对于创新药的成功出海，创新疗法、独特的分子结构或给药方式等带来的临床价值是核心要素。开发出具有自主知识产权和核心竞争力的创新药产品，才能为出海奠定坚实的基础。第二，企业与购买方公司的管线和发展需求契合度较高。例如，作为国内CAR-T治疗法的领跑者，南京传奇生物与美国强生签订全球化合作协议，共同开发、生产和销售LCAR-B38M（西达基奥仑赛），一定程度上弥补了强生在多发性骨髓瘤管线中CAR-T疗法的缺口。第三，进度靠前的管线是国际MNC重点关注的对象，中国在双抗、ADC和小核酸等领域的发展使市场中有逐渐增多的全球研发进度靠前、有更高出海机会的管线。在IND或IND前进行出海交易可以尽早的抢占更多市场空间，从而获得更高的销售利润。综上所述，国内Biotech想要实现自身产品的出海，在加大在新药研发方面的投入，提高研发效率和创新能力的同时，要深入了解海外不同国家和地区的医药市场情况，包括市场规模、增长趋势、疾病谱分布、医疗保障体系、药品监管政策、竞争格局等，结合自身产品的特点和优势，确定目标市场和目标客户群体。研发与临床试验阶段，严格按照国际通行的药品研发规范和质量标准进行药物研发，在药物发现、先导化合物合成、药效评价以及毒理学研究等环节参照美国和欧盟对IND申报的要求，尽可能多地获取不同口径的数据。并在后期选择合适的国家和地区开展国际多中心临床试验，通过在不同地区的临床试验，可以更好地验证药物的疗效和安全性，同时也为产品在多个国家和地区的注册上市提供依据。注册审批方面，深入研究目标国家的药品注册法规、审批流程和要求，如美国的FDA审批、欧盟的EMA审批等，组建专业的注册团队或与专业的三方服务机构合作，确保注册申报工作的合法合规及申报材料的完整性、准确性和合规性。声明本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请联系小编删除。END▲点击图片了解 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