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精彩内容 8月29日，国家药监局官网显示，恒瑞医药申报的1类新药泽美妥司他片（商品名：艾瑞璟）获批上市，为国内获批的首个国产EZH2抑制剂，适用于既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）成人患者。在抗肿瘤和免疫调节剂领域，目前恒瑞医药拥有40余个品种的生产批文，其中有10余款为创新药。 泽美妥司他片（曾用名：SHR2554片）是一款新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，通过选择性抑制野生型和突变型EZH2酶的活性，从而抑制细胞内H3K27发生三甲基化，进而导致细胞周期被阻滞在G1期，诱导细胞早期凋亡，最终达到抑制淋巴瘤等多种恶性肿瘤生长的目的。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，在多种癌症中过度活跃，能够通过改变染色质结构促进癌细胞的生长和存活。 2023年2月，恒瑞医药以1100万美元的首付款、累计不超过4500万美元的开发里程碑付款，以及累计不超过6.5亿美元的销售里程碑付款，将SHR2554在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独占权利授予Treeline公司。 2024年10月，恒瑞医药的SHR2554片在国内提交NDA获受理，并被纳入优先审评，用于复发或难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）二线治疗。其上市申请是基于一项关键II期临床试验（SHR2554-I-101），与预设的历史数据相比，SHR2554单药在复发或难治PTCL患者中取得了显著且有临床意义的改善。2025年8月，该药顺利获批上市，成为国内获批的首个国产EZH2抑制剂。 此前，国内仅一款EZH2抑制剂获批上市，为Epizyme/和黄医药的他泽司他（Tazemetostat），该药已于今年3月获批进入国内市场。其他在研新药中，苏州信诺维医药的XNW5004、辉瑞的mevrometostat等处于III期临床。 全球部分步入临床阶段的EZH2抑制剂 来源：米内网全球新药研发数据库 抗肿瘤和免疫调节剂是恒瑞医药的优势领域，目前公司拥有40余个品种的生产批文，其中有10余款为创新药，包括PD-1单抗卡瑞利珠单抗、多靶点激酶抑制剂阿帕替尼、吡咯替尼及法米替尼、CDK4/6抑制剂达尔西利、PARP1/2抑制剂氟唑帕利、IL-17抗体夫那奇珠单抗、JAK1抑制剂艾玛昔替尼、AR抑制剂瑞维鲁胺、PD-L1单抗阿得贝利单抗、TOP1/HER2双抗瑞康曲妥珠单抗等。 米内网数据显示，2025年第一季度中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）抗肿瘤和免疫调节剂（化药+生物药）一级集团排名中，恒瑞医药排位第三，为唯一一家跻身前三的国内企业。 从具体品种销售看，2025年第一季度恒瑞医药抗肿瘤和免疫调节剂TOP5产品均呈正增长，上榜的品种中既有创新药，也有生物类似药，其中注射用卡瑞利珠单抗以超7亿元领跑，硫培非格司亭注射液以超4亿元紧接其后，马来酸吡咯替尼片、甲磺酸阿帕替尼片均超3亿元。 2025Q1中国三大终端六大市场恒瑞医药抗肿瘤和免疫调节剂TOP5产品 来源：米内网格局数据库 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至8月29日，如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

最新研发进展分享 挑战“不可成药”KRAS！恒瑞医药旗下瑞宏迪医药肿瘤疫苗获批临床 2025年7月9日，由恒瑞医药旗下瑞宏迪医药和瑞领医药共同自主研发的1类治疗用生物制品RGL-232注射液正式获得NMPA临床试验默示许可。注射用RGL-232是一款靶向KRAS靶点的肿瘤疫苗。RGL-232的获批标志着我司在治疗性肿瘤疫苗领域的又一重大突破。 KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。KRAS是最常见的突变亚型，约占RAS突变的85%。KRAS作为最常见的RAS突变亚型，近年来得到了广泛的研究。 在KRAS研究项目计划的制定中，美迪西与客户进行了深入的沟通。科研骨干结合每个案例的特点，结合多年的实践经验和技术积累，向客户提交了高质量的实验方案和数据结果。美迪西可提供KRAS靶向药物发现、CMC研究(API+制剂)、药效学研究、PK研究、安全性评价等临床前一站式服务。 靶向不可成药靶点KRAS[1] KRAS简介 RAS是GTPase原癌基因家族成员，包括三个密切相关的RAS亚型：HRAS、KRAS和NRAS。在所有RAS亚型中，KRAS突变频率最高，其次是NRAS和HRAS。KRAS突变在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中尤为常见。在癌症中最常发生突变的残基是G12、G13和Q61。KRAS蛋白存在两种剪接变体KRAS4A和KRAS4B，其中KRAS4B在人类细胞中占主导地位。 KRAS（Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）基因是编码GTP/GDP结合蛋白的原癌基因，属于GTPase RAS家族。 KRAS GTPase循环[1] KRAS蛋白作为分子开关，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的活性状态之间循环。KRAS蛋白分别通过与GTP和GDP结合，在无活性形式和活性形式之间转换。 虽然KRAS蛋白具有内在的核苷酸交换和GTP水解，但其细胞信号传导状态是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)激活引起的，如催化GTP结合的SOS(son of sevenless)和Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白，以及GTPase激活蛋白(GAPs)催化的去激活作用，如刺激GTP水解的p120GAP和神经纤维蛋白(NF1)。 KRAS结构 KRAS蛋白包含四个结构域。在三种RAS亚型中，N端的第一个结构域是相同的，第二个结构域的序列相似性相对较低。这两个区域对KRAS蛋白的信号功能都很重要，并共同形成了G-结构域。KRAS蛋白分子量为21 kDa，由6条β-折叠链（形成蛋白核心）和5条α螺旋结构组成，形成两个主要结构域：G结构域和C端结构域。KRAS的G结构域由残基1-166组成，包括GTP结合口袋，该区域对于下游效应物和GTPase激活蛋白(GAPs)之间的相互作用至关重要。G结构域是高度保守的，包含负责GDP-GTP交换的switch I和switch II区域。C端是一个包含CAAX（C=半胱氨酸，A=任意脂肪氨基酸，X=任意氨基酸）基序的高变区，引导翻译后修饰并决定细胞膜锚定。该区域在RAS蛋白的生物活性调控中起着重要作用。 左：KRAS的晶体结构[2]；右：KRAS二级结构的二维示意图[2] KRAS信号通路 KRAS是激活一系列信号分子的上游信号传感器之一，能够转导信号从细胞表面传递到细胞核，并调控一系列基本的细胞过程，如细胞分化、生长、趋化和凋亡。除了上述GTP/GDP结合外，KRAS信号的激活现在被认为是一个多步骤的过程，需要适当的KRAS翻译后修饰、细胞膜定位和与效应蛋白的相互作用。KRAS蛋白的信号转导并不只发生在细胞膜上。KRAS对下游信号通路的激活也可以由亚细胞区域（如内质网和高尔基体）的信号触发。 在细胞外刺激作用下，从失活的RAS-GDP到激活的RAS-GTP的转化进一步促进了多种信号通路的激活，包括MAPK通路、PI3K通路和Ral-GEFs通路，其中以MAPK通路的特征最为明显。已知RAS-GTP直接与RAF蛋白结合，将RAF激酶家族从细胞质招募到膜上，在细胞膜上二聚化并活化。激活的RAF随后对其下游底物，即MEK和ERK进行一系列磷酸化反应，并传导生长信号。 主要的KRAS效应通路[1] KRAS蛋白的结晶研究 ✧ 高通量结晶筛选     1000+筛选条件 ✧ 上海同步辐射光源 Shanghai Synchrotron Radiation Facility; SSRF 美迪西参与了上海光源的设计、建设和管理，这是一个用于大分子晶体学的工业光束线站，大分子光束线于2009年7月开通。 ✧ 研究案例 KRAS靶向药物的体外研究 在研究和开发的初始阶段，体外功能分析对候选KRAS靶向药物的实际评估至关重要。这些分析为验证KRAS靶向药物活性提供了科学依据，并提供了支持治疗效果的初步证据。因此，它们在KRAS靶向候选药物选择的决策过程中起着关键作用。 ✧ KRAS细胞试验 美迪西已经验证了KRAS突变细胞系的细胞毒性测试方法，2D和3D试验均可用于KRAS抑制剂的评估。 ✧ 细胞毒性试验(3D) ✧ 基于蛋白的生化活性试验 ✧ 鸟嘌呤核苷酸交换试验 • KRAS在含有1mM BODIPY FL-GDP, 20 mM HEPES pH 7.6, 10 mM EDTA, 20 mM硫酸铵和1 mM DTT的溶液中，在4°C下孵育48小时。 • 用20 mM MgCl2溶液停止反应。 • 将含有KRAS蛋白的BODIPY-FL-GDP浓缩去除BODIPY-FL-GDP。 • 图A：试验方法的MoA KRAS靶向药物的药理药效学研究 ✧ KRAS突变-CDX模型 ✧ PDX重要突变/过表达/耐药模型 KRAS靶向药物的药代动力学研究 美迪西为KRAS靶向药物PK研究的关键参数提供高质量的定量分析，结果准确。 ✧ 美迪西案例：KRAS-PDEδ抑制剂的药代动力学 KRAS-PDEδ蛋白-蛋白相互作用是癌症治疗的一个极具吸引力的靶点。设计并合成了一系列高效的PROTAC PDEδ降解剂。最有潜力的Compound 17f是治疗KRAS突变型结直肠癌的PROTAC PDEδ降解剂。Compound 17f为KRAS-PDEδ相互作用的可成药性研究提供了新的化学工具或先导化合物。Compound 17f在SW480结直肠癌异种移植模型中具有显著的抑制肿瘤生长作用。这项验证研究为靶向KRAS-PDEδ相互作用的可成药性提供了新的策略，并为治疗KRAS突变型癌症提供了有效的先导化合物. PROTAC策略和KRAS-PDEδ抑制剂Compound 17f[3] 采用Sprague-Dawley (SD)大鼠进行Compound 17f的药代动力学研究。在剂量为50 mg/kg下腹腔注射给药后，分析Compound 17f在血浆中的浓度。这些试验由美迪西进行。Compound 17f的半衰期约为5.1 h，峰值浓度Cmax为564 ng/mL。虽然Compound 17f的分子量较大(MW=723)，但能在大鼠体内有效吸收并达到足够的血浆暴露量，其曲线下面积(AUC)值为4710 h·ng/mL。 Compound 17f在大鼠体内的PK参数[3] 美迪西助力KRAS项目举例 ✧ XNW14010 2022年5月，NMPA批准了信诺维抗肿瘤1类新药XNW14010的临床申请，拟用于治疗伴有KRAS G12C突变的晚期实体瘤。XNW14010是一种高选择性的小分子KRASG12C蛋白共价结合抑制剂。临床前实验数据显示XNW14010在不同的肿瘤模型中均有良好的抗肿瘤活性，且呈现良好的量效关系，并具有良好的经口给药药代动力学特征和较为理想的安全窗口。美迪西作为信诺维的合作伙伴，为XNW14010的研发提供了（包括药代和安全性评价在内）综合性临床前研究服务，为项目 获批临床提供了有力支撑。 ✧ GFH925/IBI351 2024年9月，劲方医药KRAS G12C抑制剂达伯特®（氟泽雷塞片，GFH925/IBI351）上市。本品单药疗法适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内首个获批的 KRAS G12C抑制剂，也是全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂。美迪西依托成熟的药代动力学研究平台，为氟泽雷塞提供了早期阶段的动物实验药物代谢动力学服务，以研发过程的高效与精准，助力氟泽雷塞的早期开发。 参考文献 [1] Pingyu Liu, et al. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. doi: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. [2] Tatu Pantsar. The current understanding of KRAS protein structure and dynamics. Comput Struct Biotechnol J. 2019 Dec 26:18:189-198. doi: 10.1016/j.csbj.2019.12.004. [3]Junfei Cheng, et al. Discovery of Novel PDEδ Degraders for the Treatment of KRAS Mutant Colorectal Cancer. J Med Chem. 2020 Jul 23;63(14):7892-7905. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00929.  [4]Gongmin Zhu, et al. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Mol Cancer. 2021 Nov 6;20(1):143. doi: 10.1186/s12943-021-01441-4. [5]Tamas Yelland, et al. Stabilization of the RAS:PDE6D Complex Is a Novel Strategy to Inhibit RAS Signaling. J Med Chem. 2022 Feb 10;65(3):1898-1914. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01265.  [6]Timothy H Tran, et al. KRAS interaction with RAF1 RAS-binding domain and cysteine-rich domain provides insights into RAS-mediated RAF activation. Nat Commun. 2021 Feb 19;12(1):1176. doi: 10.1038/s41467-021-21422-x. 关于美迪西 美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2025年6月底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有588件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！

专注于新一代智能大分子药研发的创新企业——信华生物药业（广州）有限公司（以下简称“信华生物”）今日宣布完成数千万美元A轮系列融资。其中，A+轮融资由杏泽资本领投；A轮融资由三一创新投资领投，红杉中国等其他老股东跟投。资金将主要用于推动公司核心管线进入全球临床试验阶段，加速首创新药（FIC）和同类最佳药（BIC）的研发进程，为全球患者提供更有效的治疗方案。 信华生物成立于2019年，由金斯瑞创始人王鲁泉博士创办。公司核心领导团队平均拥有超过20年的大分子药物研发经验，曾在先灵葆雅、默克、金斯瑞等国内外知名制药和生物技术企业担任重要职位。依托在肿瘤免疫治疗领域的深厚积累，信华生物专注于开发针对实体瘤等疾病的新一代智能大分子药物。信华生物自主研发的智能分子设计平台通过“干湿结合”的研发模式，将计算预测与实验验证紧密结合，实现设计与实验的高效闭环，加速药物候选分子的筛选与优化，提升了设计精准性，以解决当前未满足的临床需求。本轮融资还将用于人才团队的扩充及自研项目的进一步推进。 信华生物CEO王鲁泉博士表示：“实体瘤等治疗领域仍存在巨大的未满足需求，新一代免疫疗法为突破现有治疗瓶颈提供了新的可能性。感谢新老投资人的支持，我们将加速推进核心管线的临床研究，力争为全球患者带来更优效、更安全的革命性疗法。同时，我们也欢迎更多志同道合的研发人才加入信华，共同推动实体瘤等疾病治疗的进步。” 杏泽资本管理合伙人强静博士表示：“TCE在肿瘤等疾病领域开始逐渐展现出巨大的临床价值，而分子设计和开发仍有很多待解决和优化的问题。信华生物拥有强大的技术实力和清晰的战略布局。杏泽资本看好其团队的专业背景和执行力，愿与信华生物团队共同努力打造新一代肿瘤免疫治疗的全球领军企业。” 三一创新投资执行董事张青表示：“三一创新投资长期关注TCE在肿瘤治疗的技术发展和临床应用瓶颈，很高兴可以作为信华生物A轮融资的领投方参与和见证公司的快速发展。我们相信信华团队多年打造的TCE技术平台会对突破TCE在实体肿瘤治疗的应用瓶颈产生重大的推动，并为公司持续产出具有国际竞争力和影响力的产品管线奠定坚实基础。A和A+资金将有力加速核心项目的临床开发，推动具有真正变革潜力的TCE疗法惠及全球患者”。 关于信华生物 信华生物是一家专注于新一代智能大分子药研发的创新企业，由资深药物研发专家团队于2019年创立。公司聚焦肿瘤免疫治疗领域，致力于开发具有全球竞争力的首创新药和同类最佳药物，为患者提供更优的治疗选择。 关于杏泽资本 上海杏泽投资管理有限公司（“杏泽资本”） 成立于2015年，由全球20多位富有医疗健康领域投资经验的专业人士及顾问组成，取“杏泽”之名，意在通过股权投资，借资本之力整合大健康产业资源，促行业发展，以福泽人类。目前旗下管理6支人民币基金，管理资产总额近65亿元。 成立至今，杏泽资本专注于投资生命科学行业中早期和成长期的优秀企业，投资领域专注于创新生物医药、医疗器械（包括高端生命科学仪器）和创新服务产业链。已投资公司包括君实生物（01877HK、688180.SH）、康方生物（09926.HK）、中国抗体（03681.HK）、荣昌生物（688331.SH、09995.HK）、心通医疗（02160.HK）、微创电生理（688351.SH）、Ambrx(NYSE:AMAM)、信诺维医药、六合宁远、宜联生物、齐禾生科、舶望制药、劲方医药、天泽云泰、亦诺微、拓创生物、申淇医疗、生生物流、医药魔方等70余家高速成长的明星企业。 关于三一创新投资 三一创新（北京）投资管理有限公司（“三一创新投资”）是一家专注医药创新领域的私募股权风险投资机构，基金出资人包括制药行业知名企业和金融领域知名投资机构。三一创新投资秉承“科学家、职业经理人、投资人，三位一体，专业的人做专业的事，以科学服务健康”的信念，通过资本纽带整合资源，支持科学家实现科研成果转化，帮助职业经理人搭建创业平台，成就一批创新型生物医药企业，让科学服务健康、造福患者。三一创新投资致力于和被投企业、创业者共同成长，利用行业经验和掌握的资源，帮助被投企业最大限度释放其技术价值。 关于经纬创投 经纬创投创立于2008年，管理规模超过700亿人民币，是行业内长期专注早期和早成长期投资的创投机构，专注新技术、硬科技、产业数字化、医疗、前沿科技、新消费等领域投资，目前累计投资800多家企业。 关于红杉中国 红杉中国是专注于投资科技、医疗健康、消费三大领域的私募股权投资机构。自2005年成立以来，红杉中国致力于发掘和培育创新和创业力量，在海内外投资了逾1600家企业，其中涌现出许多具有鲜明技术特征、创新商业模式、具备高成长性和高发展潜力的公司。迄今为止，红杉中国有超过160家成员企业成功上市，超过140家非上市公司已发展成为独角兽。 关于丹麓资本 丹麓资本专注于创新性医疗技术企业的早期投资，核心管理层和投资团队来自于国内知名创业投资基金管理公司，创始合伙人陆勤超和苏震波均具有近二十年医疗产业与投资经验；丹麓资本目前管理多支人民币基金和一期美元基金，基金投资人包括知名市场化母基金、资产管理公司、政府引导基金、产业资本、家族办公室、知名上市公司等。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台