内陆药企创新无力？有人负重前行

2021-04-16

免疫疗法抗体小分子药物IPO

注：本文不构成任何投资意见和建议，以上市公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。

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来源: 药融圈

4月9日，西南某药企公告宣布停止旗下眼用注射液产品全球多中心临床试验，预示着此次“出海”暂告失败。与此同时，由该事件衍生出的内陆药企创新与转型的问题也被推上风口浪尖，暗喻成都生物医药产业环境薄弱。而仅相差一天时间，4月8日，同为本地上市企业的成都先导公告其收获了第3张化药注册一类新药临床批件，这是首个在中国自主研发获批开展临床研究的STING激动剂，也是全球第四家开展临床研究的二代STING激动剂的生物技术公司。虽创新有风险，但依然有人负重前行。STING激动剂或是肿瘤免疫的“下个风口”众所周知，免疫检查点抑制剂，例如PD-1/PD-L1，是通过消除肿瘤对T细胞的抑制，增强T细胞的抗癌免疫反应，在许多肿瘤类型的治疗中表现出巨大的潜力。但对于肿瘤周围没有自发T细胞反应和T细胞浸润的癌症患者来说，免疫检查点抑制剂的效果并不理想。STING激动剂的出现缓解了这样尴尬的局面。研究表明，STING主要参与抗肿瘤战役中的免疫过程，尤其是在T细胞介导的肿瘤免疫过程中起枢纽作用。在结肠癌、黑色素瘤、缺乏端粒酶等多种癌症相关疾病中已经检测到cGAS-STING途径可有效抑制癌细胞转移。而NK细胞依赖性肿瘤排斥反应在很大程度上也依赖于非肿瘤细胞STING通路的激活。相关机制研究给了靶向STING进行抗肿瘤药物开发巨大的前景，葛兰素史克，默克，诺华等众多知名药企均布局其中。据预测，2030年STING激动剂的市场规模可达42亿美元。图1：2019-2030E STING激动剂的全球市场规模（参考来源：CIC，CMBIS）2015年，诺华以7.5亿美元的总额获得了Aduro尚处于临床前阶段的STING激动剂项目合作开发权益。此外，2017年BMS与IFM Therapeutics针对STING激动剂的23亿美元收购掀起了该靶点关注热度的高潮。但第一代基于环状二核苷酸开发的STING激动剂具有先天的缺陷，当系统性给药时，环二核苷酸往往会在肿瘤和正常组织中都引起炎症性细胞因子的分泌，而且环二核苷酸代谢稳定性较差，因此以环二核苷酸为基础改良得到的STING激动剂在临床试验中主要通过直接瘤内注射方式给药，但瘤内注射给药方式也限制了其在更多种肿瘤治疗中的应用。表2：全球在研的STING激动剂项目情况目前广泛开展研发的二代STING激动剂以非核苷酸为主。全球STING激动剂研发进展较快的有默沙东的MK-1454（临床II期）、ImmuneSensor/嘉和生物的IMSA-101/GB492（临床II期，亚太除日本外产品权益属嘉和生物，近期获得中国临床批件）、诺华/Aduro的ADU-S100（临床II期）。而国内除成都先导和嘉和生物的项目外，其他STING激动剂药物开发均处临床前阶段，且国内自主研发的STING激动剂均为非核苷酸类，与国外形成鲜明对比。HG381在小鼠肿瘤模型实验中显著优于国外部分项目图3：成都先导 HG381可能的结构式（数据来源：专利CN201910013487-一种免疫调节剂）成都先导此次获批的HG381为全新非核苷酸类STING激动剂，专利数据（申请号：201910013487.X 申请日：2019-01-07）显示，当小鼠结肠癌(CT26)模型肿瘤体积达到100立方毫米后，每两天使用1mg/kg对小鼠进行腹腔给药，小鼠肿瘤增长速度变慢，在第29天，肿瘤生长抑制作用达89％。临床前治疗效果相对于Aduro的ADUS-100的治疗效果更加显著（注：ADUS-100即为诺华2015年以7.5亿美元与Aduro合作的开发项目）。据成都先导公开资料，HG381亦能够诱导机体产生抗肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤的重新生长。图4：浓度为1mg/kg实施HG381与对照组对CT-26肿瘤体积的影响(数据来源：专利CN201910013487-一种免疫调节剂)STING激动剂或可让国内的PD-1/PD-L1“落后者们”找到差异化竞争路径以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂可使10%~30%患者获得长期生存，但这类免疫疗法在大多数癌症患者中仍然无效。因此近年来，为免疫检查点抑制剂寻找“搭档”以增强其疗效已成为癌症免疫治疗领域最热门的研究方向之一。此外，随着君实生物，信达生物等在PD-1/PD-L1大战中抢先突围，剩下的大量竞争者后续该何去何从也成为值得关注的问题，从患者角度以及从商业角度都亟须一种新的破局药物。STING激动剂或许是这些问题的救星。前文提及，PD-1/PD-L1在部分肿瘤治疗中无效很可能是因为该肿瘤内部或者附近没有T细胞，因此无论PD-1/PD-L1抑制剂有多强的解除T细胞的活化抑制能力，也是巧妇难为无米之炊。如果要他们发挥正常的功效，患者需要在使用该类药物之前就存在免疫反应，这样才能使检查点抑制剂发挥作用。而固有免疫系统恰好能够完成这一任务，即STING的激活能够为T细胞的活化和增殖提供基础，之后再使用检查点抑制剂就可以使T细胞有足够的能力清除体内的肿瘤细胞。如果这一路径假设能够成功的话，或将为中国现存产能过剩的PD-1/PD-L1项目开辟一条新的竞争赛道，不过目前全球范围内STING项目尚未有上市的产品，国内处于早期临床阶段的产品也仅有成都先导与嘉和生物手中的两个项目。但成都先导手中的DNA编码化合物库或许有能力实现STING项目的批量化发现。内陆的创新输出虽然少，但从未缺席自2006年深圳微芯生物的西达苯胺授权给美国沪亚开始，中国的创新药授权海外发达国家专利权益的数量呈井喷式增长，授权总金额屡创新高。据不完全统计，整理近一年多的海外新药授权案例后发现，内陆尤其是成都在对海外创新药专利授权使用方面虽然数量不多，但从未缺席。成都地处西南，作为中国生物医药产业的重要研发及生产基地，在医药企业数量及政策资源支持上确与沿海一线城市有较大差距，但能够保持持续不断的创新输出着实不易。目前，成都创新生态已经形成了以科伦，康弘为代表的传统药企及以成都先导，海思科，海创药业，康诺亚为代表的“小而精”生物技术公司。成都先导依托其“巨型新药种子库”保持着每年1个一类新药IND的速度；海思科在今年3月收获了全球首个BTK-Protac抑制剂小分子新药临床批件[S1] ；海创药业拥有中国为数不多的同时进行中美双报开展全球多中心III期临床试验的新药产品，目前正在科创板IPO辅导中；康诺亚拥有首个国产且获国家药监局临床试验申请批准的IL-4Rα抗体，目前已经提交港股IPO招股说明书。创新之路上失败常有，却总有人负重前行，致敬中国创新者。表5:自2020年以来公开的中国创新药海外权益授权案例（药融云数据显示）

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