6抑制剂在中国获批临床

2023-09-09

临床3期临床2期申请上市AACR会议临床申请

▎药明康德内容团队报道9月8日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂TYK-00540获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）同意开展临床试验，拟开发治疗局部晚期/转移性实体瘤。此前，TYK-00540已获得美国FDA同意开展临床试验的正式函件。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一组丝氨/苏氨酸激酶，其催化活性可以受到细胞周期蛋白与CDK抑制剂的调节。CDK具有调节细胞周期检查点和DNA转录的作用，被认为是细胞分裂增殖过程中一类关键性调控因子。已有研究证明，CDK1、2、3、4、6直接作用于细胞周期转换和细胞分裂行为，而CDK7-11调节DNA转录。临床研究已经证实，CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2受体阴性乳腺癌 HER2受体阴性乳腺癌的治疗中获得了超越标准疗法的生存获益。尽管CDK4/6抑制剂极大改变了HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌的治疗格局，但仍存在巨大的挑战，主要表现为CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药。在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中，约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半在25个月内发展为耐药并疾病进展。研究发现，当CDK4/6活性被抑制后，随着Cyclin E的扩增以及MYC的激活，MYC上调激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作为代偿性途径使Rb磷酸化，释放E2F，促使肿瘤细胞增殖，这是CDK4/6抑制剂获得性耐药的主要机制。Cyclin E过表达使肿瘤细胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滞于G1期。有研究显示，Cyclin E高表达患者对CDK4/6抑制剂不敏感，其无进展生存期明显短于Cyclin E扩增引起的耐药，该机制已经在CDK4/6耐药细胞系中得到确认。想要达到长期的疗效，CDK4和CDK2都需要被抑制，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。▲CDK4/6抑制剂耐药机制（图片来源：同源康医药提供）TYK-00540正是同源康医药自主研发的一款口服的高效小分子细胞周期2/4/6抑制剂，拟用于治疗既往CDK4/6抑制剂经治后复发或进展的ER+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌、铂类耐药的晚期高级别浆液性卵巢癌、局部晚期/转移性三阴乳腺癌以及其他局部晚期/转移性实体瘤。临床前数据表明，TYK-00540在体外对多种肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE过表达BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE过表达OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等动物模型中具有良好的肿瘤抑制作用，且安全性较好，有望为CDK4/6抑制剂治疗后复发或转移ER+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌、铂耐药卵巢癌、TNBC等患者提供更多的治疗选择。同源康医药新闻稿表示，目前全球没有获批上市的CDK2/4/6抑制剂 CDK2/4/6抑制剂，在研药物均处于临床前或早期临床试验阶段，TYK-00540可用于包括CDK4/6抑制剂耐药后的晚期乳腺癌在内的恶性实体瘤的治疗，可用于解决庞大的未被满足的临床需求，为同源康医药抗肿瘤领域又增添了一款极具潜力的创新产品。参考文献：[1]. Ding L, Cao J, Lin W, et al. The Roles of Cyclin-Dependent Kinases in Cell-Cycle Progression and Therapeutic Strategies in Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(6):1960. Published 2020 Mar 13. doi:10.3390/ijms21061960.[2]. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155.[3]. Freeman-Cook K, Hoffman RL, Miller N, et al. Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor. Cancer Cell. 2021;39(10):1404-1421.e11. doi:10.1016/j.ccell.2021.08.009.[4]. Freeman-Cook KD, Hoffman RL, Behenna DC, et al. Discovery of PF-06873600, a CDK2/4/6 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2021;64(13):9056-9077. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00159.[5]. O'Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417-430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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