PHASE 1/2A DOSE ESCALATION AND EXPANSION STUDY EVALUATING SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETIC, PHARMACODYNAMICS AND ANTI-TUMOR ACTIVITY OF PF-06873600 AS A SINGLE AGENT AND IN COMBINATION WITH ENDOCRINE THERAPY

The purpose of this clinical trial is to learn about the safety and effects of study medicine (PF-06873600) when taken alone or with hormone therapy by people with cancer.
People may be able to participate in this study if they have the following types of cancer: Hormone Receptor positive (HR+) breast cancer; Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-negative breast cancer that is advanced or metastatic (spread to other parts of the body); triple negative breast cancer; epithelial ovarian cancer; fallopian tube cancer; or primary peritoneal cancer.
All participants in this study will receive the study medicine by mouth, 1 to 2 times a day at home. The dose of the study medicine may be changed during the study.
Some participants will also receive hormone therapy. The hormone therapy will be either letrozole by mouth once a day at home, or fulvestrant as a shot into the muscle. Fulvestrant will be given every two weeks at the study clinic for the first month, and then once a month after that.
Participants will take part in this study for at least 7 to 8 months, depending on how they respond to the therapy. During this time participants will visit the study clinic once a week.

开始日期2018-03-07

申办/合作机构

Pfizer Inc.

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2023-05-15·Bioorganic & medicinal chemistry letters

Synthesis and biological evaluation of novel pteridin-7(8H)-one derivatives as potent CDK2 inhibitors.

Article

作者: Wang, Xia ; Jiang, Hongyu ; Yuan, Xin ; Ding, Lei ; Xiang, Lianghua ; Tang, Chunlei

Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) is considered as an important target in the research of antitumor drugs. Taking the CDK2/4/6 inhibitor Ebvaciclib as the positive control and an in-house library compound (23) as the lead compound, three classes of 30 target compounds with pteridin-7(8H)-one as the core structure were designed to establish structure-activity relationships (SAR). In general, SAR of pteridin-7(8H)-one CDK2 inhibitors is systematically described in this paper, resulting in the discovery of two compounds (KII-17 and KII-21) with further research value. After the above compounds were tested for CDK2/4/6 kinase selectivity, we found that compound KII-21 was about 3 and 4 times more selective to CDK2-cyclinE2 than CDK4-cyclinD1 and CDK6-cyclinD3, respectively. This work also provides a reference basis for the subsequent research on CDK2 inhibitors.

2021-10-01·Cancer cell1区 · 医学

Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor

1区 · 医学

Article

作者: Chionis, John ; Lapek, John ; Costa-Jones, Cinthia ; Boras, Britton ; Miller, Nichol ; Kan, Zhengyan ; Salek-Ardakani, Shahram ; Zhang, Cathy ; Weinrich, Scott L ; Eisele, Koleen ; Ornelas, Martha A ; Zhu, Zhou ; Zhang, Qin ; McTigue, Michele ; White, Michael A ; He, You-Ai ; McMillan, Elizabeth ; Ding, Ying ; Almaden, Jonathan ; Hoffman, Robert L ; Wei, Ping ; VanArsdale, Todd ; Oderup, Cecilia ; Zehnder, Luke R ; Kephart, Susan E ; Mu, Xinmeng Jasmine ; Wilson, Elizabeth ; Sutton, Scott ; Behenna, Douglas ; Wang, Tim S ; Liu, Chaoting ; Tran, Khanh T ; Lee, Nathan ; Ninkovic, Sacha ; Nagata, Asako ; Ferre, Rose Ann ; Murray, Brion ; Bienkowska, Jadwiga R ; Freeman-Cook, Kevin ; Carelli, Jordan ; Looper, David ; Niessen, Sherry ; Solowiej, James E ; Huser, Nanni ; Nguyen, Lisa ; Xu, Meirong ; Visswanathan, Ravi ; Dann, Stephen G

The CDK4/6 inhibitor, palbociclib (PAL), significantly improves progression-free survival in HR⁺/HER2^- breast cancer when combined with anti-hormonals. We sought to discover PAL resistance mechanisms in preclinical models and through analysis of clinical transcriptome specimens, which coalesced on induction of MYC oncogene and Cyclin E/CDK2 activity. We propose that targeting the G₁ kinases CDK2, CDK4, and CDK6 with a small-molecule overcomes resistance to CDK4/6 inhibition. We describe the pharmacodynamics and efficacy of PF-06873600 (PF3600), a pyridopyrimidine with potent inhibition of CDK2/4/6 activity and efficacy in multiple in vivo tumor models. Together with the clinical analysis, MYC activity predicts (PF3600) efficacy across multiple cell lineages. Finally, we find that CDK2/4/6 inhibition does not compromise tumor-specific immune checkpoint blockade responses in syngeneic models. We anticipate that (PF3600), currently in phase 1 clinical trials, offers a therapeutic option to cancer patients in whom CDK4/6 inhibition is insufficient to alter disease progression.

2021-10-01·Cancer cell1区 · 医学

Restoring order at the cell cycle border: Co-targeting CDK4/6 and CDK2

1区 · 医学

Article

作者: Schiff, Rachel ; Grinshpun, Albert ; Jeselsohn, Rinath

Overcoming resistance to CDK4/6 inhibitors is a major clinical challenge. In this issue of Cancer Cell, Freeman-Cook et al. study mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors by employing a CRISPRa screen. They identify the cyclin E-CDK2 axis and Myc signaling as key pathways of resistance and develop PF-06873600, a selective CDK2/4/6 inhibitor.

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2024-01-05

·医药观澜

同源康医药CDK2/4/6抑制剂1期临床研究首例受试者入组

▎药明康德内容团队报道1月2日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂TYK-00540片1期临床研究项目在中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）完成首例受试者入组。本研究包括剂量递增和扩展入组两部分，由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授牵头，旨在评估TYK-00540片在局部晚期/转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD），并评估初步疗效。细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，其催化活性可以受到细胞周期蛋白与CDK抑制剂的调节。CDK具有调节细胞周期检查点和DNA转录的作用，被认为是细胞分裂增殖过程中一类关键性调控因子[1]。已有研究证明CDK1、2、3、4、6直接作用于细胞周期转换和细胞分裂行为，而CDK7-11调节DNA转录[1]。临床研究已经证实CDK4/6抑制剂在激素受体阳性HER-2受体阴性乳腺癌的治疗中获得了超越标准疗法的生存获益。尽管CDK4/6抑制剂极大的改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，但仍存在巨大的挑战，主要表现为CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药。在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半在25个月内发展为耐药并疾病进展[2]。研究发现当CDK4/6活性被抑制后，随着Cyclin E的扩增以及MYC的激活，MYC上调激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作为代偿性途径使Rb磷酸化，释放E2F，促使肿瘤细胞增殖，这是CDK4/6抑制剂获得性耐药的主要机制[3]。Cyclin E过表达使肿瘤细胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滞于G1期[4]。有研究显示Cyclin E高表达患者对CDK4/6抑制剂不敏感，其无进展生存期明显短于Cyclin E扩增引起的耐药，该机制已经在CDK4/6耐药细胞系中得到确认[5]。想要达到长期的疗效，CDK4和CDK2都需要被抑制，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。同源康医药董事长吴豫生博士表示：“我们一直在寻求新疗法的开发，以改善恶性肿瘤患者的生存和生活治疗。TYK-00540在临床前研究中展示出较好的抗肿瘤效应和安全性。本例受试者入组示TYK-00540在中国首例入组，这将是一项重大里程碑事件”。参考资料：[1]. Ding L, Cao J, Lin W, et al. （2020）The Roles of Cyclin-Dependent Kinases in Cell-Cycle Progression and Therapeutic Strategies in Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. doi:10.3390/ijms21061960.[2]. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. （2017）MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155.[3]. Freeman-Cook K, Hoffman RL, Miller N, et al. （2021）Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor. Cancer Cell. doi:10.1016/j.ccell.2021.08.009.[4]. Freeman-Cook KD, Hoffman RL, Behenna DC, et al. （2021）Discovery of PF-06873600, a CDK2/4/6 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00159.[5]. O'Leary B, Finn RS, Turner NC. （2016）Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.[6].同源康医药CDK2/4/6抑制剂TYK-00540片I期临床研究首例受试者入组. Retrieved Jan 4 , 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/2Ez3XIOuSPY5WTgskwNxOA本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床1期AACR会议临床结果临床2期

2023-09-09

·医药观澜

同源康医药CDK2/4/6抑制剂在中国获批临床

▎药明康德内容团队报道9月8日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂TYK-00540获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）同意开展临床试验，拟开发治疗局部晚期/转移性实体瘤。此前，TYK-00540已获得美国FDA同意开展临床试验的正式函件。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一组丝氨/苏氨酸激酶，其催化活性可以受到细胞周期蛋白与CDK抑制剂的调节。CDK具有调节细胞周期检查点和DNA转录的作用，被认为是细胞分裂增殖过程中一类关键性调控因子。已有研究证明，CDK1、2、3、4、6直接作用于细胞周期转换和细胞分裂行为，而CDK7-11调节DNA转录。临床研究已经证实，CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2受体阴性乳腺癌的治疗中获得了超越标准疗法的生存获益。尽管CDK4/6抑制剂极大改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，但仍存在巨大的挑战，主要表现为CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药。在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中，约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半在25个月内发展为耐药并疾病进展。研究发现，当CDK4/6活性被抑制后，随着Cyclin E的扩增以及MYC的激活，MYC上调激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作为代偿性途径使Rb磷酸化，释放E2F，促使肿瘤细胞增殖，这是CDK4/6抑制剂获得性耐药的主要机制。Cyclin E过表达使肿瘤细胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滞于G1期。有研究显示，Cyclin E高表达患者对CDK4/6抑制剂不敏感，其无进展生存期明显短于Cyclin E扩增引起的耐药，该机制已经在CDK4/6耐药细胞系中得到确认。想要达到长期的疗效，CDK4和CDK2都需要被抑制，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。▲CDK4/6抑制剂耐药机制（图片来源：同源康医药提供）TYK-00540正是同源康医药自主研发的一款口服的高效小分子细胞周期2/4/6抑制剂，拟用于治疗既往CDK4/6抑制剂经治后复发或进展的ER+/HER2-乳腺癌、铂类耐药的晚期高级别浆液性卵巢癌、局部晚期/转移性三阴乳腺癌以及其他局部晚期/转移性实体瘤。临床前数据表明，TYK-00540在体外对多种肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE过表达BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE过表达OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等动物模型中具有良好的肿瘤抑制作用，且安全性较好，有望为CDK4/6抑制剂治疗后复发或转移ER+/HER2-乳腺癌、铂耐药卵巢癌、TNBC等患者提供更多的治疗选择。同源康医药新闻稿表示，目前全球没有获批上市的CDK2/4/6抑制剂，在研药物均处于临床前或早期临床试验阶段，TYK-00540可用于包括CDK4/6抑制剂耐药后的晚期乳腺癌在内的恶性实体瘤的治疗，可用于解决庞大的未被满足的临床需求，为同源康医药抗肿瘤领域又增添了一款极具潜力的创新产品。参考文献：[1]. Ding L, Cao J, Lin W, et al. The Roles of Cyclin-Dependent Kinases in Cell-Cycle Progression and Therapeutic Strategies in Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(6):1960. Published 2020 Mar 13. doi:10.3390/ijms21061960.[2]. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155.[3]. Freeman-Cook K, Hoffman RL, Miller N, et al. Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor. Cancer Cell. 2021;39(10):1404-1421.e11. doi:10.1016/j.ccell.2021.08.009.[4]. Freeman-Cook KD, Hoffman RL, Behenna DC, et al. Discovery of PF-06873600, a CDK2/4/6 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2021;64(13):9056-9077. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00159.[5]. O'Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417-430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床3期临床2期申请上市AACR会议临床申请

2023-09-08

·药渡Daily

同源康医药CDK2/4/6抑制剂TYK-00540获CDE临床批准

同源康医药CDK2/4/6抑制剂TYK-00540获CDE临床批准2023年9月8日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂TYK-00540获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）同意开展临床试验的正式函件。此前，TYK-00540已获得美国食品药品监督管理局(FDA)同意开展临床试验的正式函件（Study May Proceed Letter, IND 165953）。图片源于国家药品监督管理局药品审评中心目前全球没有获批上市的CDK2/4/6抑制剂，在研药物均处于临床前或早期临床试验阶段，TYK-00540可用于包括CDK4/6抑制剂耐药后的晚期乳腺癌在内的恶性实体瘤的治疗，可用于解决庞大的未被满足的临床需求，为同源康医药抗肿瘤领域又增添了一款极具潜力的重磅产品。关于TYK-00540TYK-00540是浙江同源康医药股份有限公司自主研发的一款口服的高效小分子细胞周期2/4/6抑制剂，拟用于治疗既往CDK4/6抑制剂经治后复发或进展的ER+/HER2-乳腺癌、铂类耐药的晚期高级别浆液性卵巢癌、局部晚期/转移性三阴乳腺癌以及其他局部晚期/转移性实体瘤。临床前数据表明，TYK-00540在体外对多种肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE过表达BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE过表达OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等动物模型中具有良好的肿瘤抑制作用，且安全性较好，有望为CDK4/6抑制剂治疗后复发或转移ER+/HER2-乳腺癌、铂耐药卵巢癌、TNBC等患者提供更多的治疗选择。关于CDK2/4/6细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，其催化活性可以受到细胞周期蛋白与CDK抑制剂的调节。CDK具有调节细胞周期检查点和DNA转录的作用，被认为是细胞分裂增殖过程中一类关键性调控因子[1]。已有研究证明CDK1、2、3、4、6直接作用于细胞周期转换和细胞分裂行为，而CDK7-11调节DNA转录[1]。临床研究已经证实CDK4/6抑制剂在激素受体阳性HER-2受体阴性乳腺癌的治疗中获得了超越标准疗法的生存获益。尽管CDK4/6抑制剂极大的改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，但仍存在巨大的挑战，主要表现为CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药。在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半在25个月内发展为耐药并疾病进展[2]。研究发现当CDK4/6活性被抑制后，随着Cyclin E的扩增以及MYC的激活，MYC上调激活CDK2,CDK2-CyclinE可以作为代偿性途径使Rb磷酸化，释放E2F，促使肿瘤细胞增殖，这是CDK4/6抑制剂获得性耐药的主要机制[3]。Cyclin E过表达使肿瘤细胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滞于G1期[4]。有研究显示Cyclin E高表达患者对CDK4/6抑制剂不敏感，其无进展生存期明显短于Cyclin E扩增引起的耐药，该机制已经在CDK4/6耐药细胞系中得到确认[5]。想要达到长期的疗效，CDK4和CDK2都需要被抑制，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。图2：CDK4/6抑制剂耐药机制References[1]. Ding L, Cao J, Lin W, et al. The Roles of Cyclin-Dependent Kinases in Cell-Cycle Progression and Therapeutic Strategies in Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(6):1960. Published 2020 Mar 13. doi:10.3390/ijms21061960.[2]. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155.[3]. Freeman-Cook K, Hoffman RL, Miller N, et al. Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor. Cancer Cell. 2021;39(10):1404-1421.e11. doi:10.1016/j.ccell.2021.08.009.[4]. Freeman-Cook KD, Hoffman RL, Behenna DC, et al. Discovery of PF-06873600, a CDK2/4/6 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2021;64(13):9056-9077. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00159.[5]. O'Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417-430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.关于同源康医药✦同源康医药成立于2017年11月，在浙江湖州长兴生命科学园建立了30,000平方米新药研发中心，随后在上海建立了公司行政总部、临床医学部和商务拓展部，在郑州设立了小分子药物筛选平台，在长兴和上海松江区正在建设新药制剂厂，是国内极少数拥有药物研发和生产能力的创新型生物医药高科技公司。

临床申请AACR会议申请上市临床2期临床1期

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
输卵管癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-03-07
输卵管癌	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2018-03-07
输卵管癌	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2018-03-07
输卵管癌	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2018-03-07
输卵管癌	临床2期	俄罗斯	Pfizer Inc.	2018-03-07
输卵管癌	临床2期	乌克兰	Pfizer Inc.	2018-03-07
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-03-07
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2018-03-07
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2018-03-07
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2018-03-07