诺奖风向标潜力靶点，哈佛教授创业Biotech，一年融资超30亿

2024-06-06

上市批准医药出海

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 01 潜力靶点的口服小分子“困境” 整合素（integrin）又称整联蛋白，是人体中唯一利用细胞内配体和细胞外配体，介导从胞内到胞外以及从胞外到胞内信号传递的受体。相应地，当整合素与细胞外配体和细胞内的细胞骨架结合时，这些状态又受到通过整合素传递的张力的调节。这种双向信号传导能力使整合素几乎能够影响细胞和器官稳态的每个方面。因此，整合素信号通路的失调与许多人类疾病有关，包括自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢性疾病、纤维化和癌症。自上个世纪80年代哈佛医学院Timothy A. Springer教授等人发现整合素以来，蓬勃的生物学研究大力推动了相关药物的开发，整合素一度被认为是重要的药物靶点之一。2022年的“诺奖风向标”拉斯克基础医学研究奖授予了Richard O. Hynes、Erkki Ruoslahti以及Timothy A. Springer三位科学家，以表彰他们发现了生理以及病理学中细胞基质以及细胞粘附的关键介质——整合素。截图自Lasker Foundation 整合素受体是一类跨膜蛋白，在进化上是保守的，由1个α亚基和1个β亚基组成，二者通过非共价键形成异源二聚体。目前已发现有18种α亚基和8种β亚基，配对组成24种已知的整合素蛋白。这些配对赋予整合素独特的能力来识别配体并以特定的方式调节细胞功能。整合素又细分为白细胞特异性受体、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）结合受体、层粘连蛋白受体和胶原受体。它们调节细胞生物学和生理学的许多方面，包括白细胞运输、血小板和白细胞的活化、TGF-β等生长因子的活化、细胞粘附于基底膜和细胞外基质，以及组织内细胞的保留或粘附增强。整合素家族已知的24个成员和临床相关领域迄今已有多款靶向整合素的注射型药物获批治疗自免疾病和心血管代谢疾病等，但是对于这些慢性病，口服药物制剂无疑将更具便利性，更易于广泛应用，这也激起了制药公司开发靶向整合素的口服小分子药物的热情。但开发口服小分子的尝试在αIIbβ3靶点上遭遇了重大挫折。 αIIbβ3是整合素家族的重要成员之一，主要分布于血小板上，其与细胞外基质纤维蛋白原结合调控人体的正常凝血功能，是治疗急性冠状动脉综合征的重要靶点。早在1994年，针对该靶点的阿昔单抗就被批准上市，1998年小分子药物替罗非班被批准上市，该药通过阻止αIIbβ3与纤维蛋白原结合，从而发挥抗血栓作用。但替罗非班及后续开发的多个进入临床2期、3期的小分子出现血栓加重及血小板减少的严重副作用，增加了急性冠脉综合征患者的血管性死亡风险，限制了这类药物的使用和后续开发，从而导致许多制药企业放弃这一领域，为整个整合素家族靶向小分子药物的开发蒙上了阴影。 02 科学大牛创业，与清华教授合作药融云数据www.pharnexcloud.com显示：2014年，整合素发现者，世界著名的免疫学家和生物物理学家，哈佛医学院和波士顿儿童医院的Timothy A. Springer教授创立了Morphic Therapeutic，专注于开发新一代靶向整合素蛋白家族的口服小分子药物，旨在改变患有严重慢性疾病的患者的治疗模式，包括自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢性疾病，以及纤维化和癌症。 Morphic Therapeutic融资历程截图自药融云数据库 Springer教授不仅是科学大牛，还是成功的创业者和投资人。他确定了整合素构象在调节疾病活动中的重要性，推动了第一代整合素靶向药物的开发。药融圈此前报道：早在1993年，Springer教授首次创业成立LeukoSite公司，成功发现靶向整合素α4β7的抗体；1999年该公司被千禧制药（Millennium）以6.35亿美元收购，而千禧制药在2008年被武田制药收购。最终该α4β7抗体由武田制药开发上市，即维得利珠单抗（Entyvio）。另据福布斯报道，他还是Mordena的创始投资人，2010年他向该公司投资了约500万美元，十年后的2020年该项初始投资价值达到近8.7亿美元。（相关阅读：未满足临床需求，IBD领域重磅治疗方案：维得利珠单抗）值得一提的是，早在2014年，清华大学药学院张永辉教授便与Timothy Springer教授合作，提出了靶向整合素的药物研发新策略，促进了Morphic Therapeutic公司的成立。2022年9月，双方联合在Cell期刊上发表了题为“A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors”的研究长文，通过多年的合作研究阐明了临床上靶向整合素的小分子药物毒性的分子机制，揭示了一种由水分子介导的、使整合素处于安全“闭合”状态的小分子药物设计原理。 03 独家整合素平台，与薛定谔深度合作基于Springer教授实验室的独家许可，Morphic Therapeutic开发了MInT（Morphic整合素技术）平台，融合了对整合素构象、亲和调节和动力学的专有知识，从而发现新的候选小分子药物，这些小分子旨在与疾病特异性整合素构象结合并将其恢复到非疾病生理状态。 2015年6月以来，Morphic与薛定谔（Schrodinger, SDGR）达成了一个专注于整合素的独家合作协议，薛定谔是化学模拟、机器学习模型和计算机药物发现方面的领导者。利用薛定谔的技术平台，Morphic已经成功对人类整合素的靶点类别成员进行虚拟筛选，双方合作确定各整合素靶点的优先次序，进行靶点验证和分析，确定先导化合物并优化，从而建立了整合素项目资产组合。目前，Morphic已在四个整合素家族中确定了几个可操作的整合素靶点，并确定最初的重点是自身免疫、心血管和代谢性疾病、纤维化和癌症等高度未满足的医疗需求领域。同时，该公司还启动了整合素之外，靶向IL23和TL1A通路的项目，以及更多靶向其他免疫和炎症靶点的早期项目。 · α4β7抑制剂 MORF-057是Morphic的领先候选产品，是一种口服α4β7特异性整合素抑制剂，在炎症领域被开发用于治疗炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。整合素α4β7可与黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）结合，该分子几乎只在肠道内皮细胞上高水平表达。阻断这种相互作用可阻止免疫细胞进入肠道炎症组织，并已被证实对治疗IBD有效，维得利珠单抗的获批就证明了这一点。MORF-057有望成为IBD治疗领域first in class的口服整合素药物。 2023年4月，Morphic公布了MORF-057在中重度溃疡性结肠炎患者中开展的EMERALD-1开放标签2a期研究结果。该研究达到主要研究终点，MORF-057在第12周时显示出Robarts组织病理学指数（RHI）评分较基线显著降低6.4分（p=0.002），通过改良梅奥临床评分（mMCS）测定的临床缓解率为25.7%，同时MORF-057耐受性良好，未观察到安全信号。 2022年11月MORF-057启动了治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）患者的EMERALD-2全球2b期随机、双盲、安慰剂对照试验，目前正在按计划招募患者。EMERALD-2研究的主要终点是用药12周时，通过mMCS测定的临床缓解率。预计2025年上半年将公布结果。 MORF-057治疗中度至重度克罗恩病（CD）的GARNET 2期研究预计将于2024年第二季度完成首例患者给药。该研究的主要终点是用药14周时，通过克罗恩病简化内镜下评分（SES-CD）测定的内镜应答（SES-CD评分下降≥50%）患者比例。基于对α4β7抑制剂的生物学特性的理解和MORF-057项目取得的进展，Morphic Therapeutic利用MInT平台开发了具有增强属性的下一代α4β7小分子抑制剂家族。这些候选分子有不同的化学性质，其选择性、效力和药代动力学特征区别于公司的第一代抑制剂，目前正在开展临床前开发工作。最初的治疗重点是在IBD以外的胃肠道适应症的潜在开发，包括嗜酸细胞性胃肠道疾病、贮袋炎等。 · αvβ8抑制剂 MORF-088是Morphic开发的靶向αvβ8的口服小分子整合素抑制剂，正在被研究用于治疗骨髓纤维化。已知αvβ8能够激活TGF-β（转化生长因子β）的选择性亚型，而αvβ8可能在骨髓增生性肿瘤和骨髓纤维化进展的发病机制中起着关键作用。Morphic已证明αvβ8抑制可以增加血小板生成。MORF-088治疗骨髓纤维化的进一步临床前研究正在进行中，以创建一个强有力的转化计划，以有效地衡量这种作用机制是否对患者有效。 · α5β1抑制剂 Morphic还在开发一款靶向α5β1的口服小分子整合素抑制剂，拟用于治疗肺高血压病，包括肺动脉高压（PAH）PAH）。临床前研究表明，抑制α5β1整合素可驱动高血压疾病的多个关键独立过程，包括逆转肺血管重塑、预防右心室纤维化和提高心肌细胞代谢效率。目前该公司已经确定，α5β1促进细胞增殖、存活、肥大性生长和纤维化，这是PAH进展的关键因素。 ·TL1-A和IL-23抑制剂 Morphic正在利用其结构生物学专业知识和药物化学能力，开发针对非整合素靶点（包括TL1-A和IL-23）的小分子候选治疗药物。抑制这些途径有可能通过单药治疗IBD，并可能与其他IBD治疗机制的药物（包括α4β7抑制）组成联合疗法。 2024年3月19日，Morphic公司宣布任命Simon Cooper博士为首席医学官。他具有高度相关治疗领域的药物开发成功经验，在艾伯维的利生奇珠单抗（曾用名瑞莎珠单抗）的多种适应症（包括UC和CD）开发中发挥了关键作用，曾担任赛诺菲 Sarilumab项目的副总裁兼全球项目负责人，还曾领导了诺华公司司库奇尤单抗治疗银屑病的递交工作。 04 财务状况自成立以来，Morphic Therapeutic的业务一直专注于公司组织和人员配备、业务规划、筹集资金、建立知识产权组合以及开展研究以发现和开发口服小分子整合素疗法。由于尚无产品上市销售，迄今为止，Morphic的创收仅限于与艾伯维和杨森制药的合作协议中收到的付款。Morphic与这两家公司分别在2018年和2019年建立了合作，共同开发整合素疗法，目前这两个合作均已终止。从成立到2024年3月31日，该公司共筹集约12亿美元资金。截至2024年3月31日，Morphic拥有6.588亿美元的现金、现金等价物和有价证券，足以支持到2027年下半年的运营开支，公司累计赤字为4.945亿美元。 2023全年，Morphic公司净亏损1.521亿美元或每股3.59美元；年度合作收入52万美元，来自于杨森制药合作结束的应付款项；全年研发费用为1.404亿美元（+38%）；一般及行政费用为3882万美元（+21%）；2023年Morphic通过股权融资筹集了约4.44亿美元（约31.3亿人民币，汇率按照2023年人民币平均汇率为1美元兑7.0467元人民币）的净收入，其中包括约1亿美元的私募股权融资、约2.59亿美元的公开募股和约8500万美元的ATM发行。下图为2023年年度研发开支具体情况： 2024年第一季度，Morphic公司净亏损4529万美元或每股0.91美元；季度研发费用为4244万美元（+39%）；一般及行政费用为1116万美元（+20%）。下图为2024年第一季度研发开支具体情况：截至2024年4月底，Morphic Therapeutic总市值14亿美元。截止发稿前的6月5日，公司市值约16.66亿美元，每股33.26美元。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考： NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）； https://laskerfoundation.org/winners/integrins-mediators-of-cell-matrix-cell-adhesion/； https://www-sps-tsinghua-edu-cn.libproxy1.nus.edu.sg/info/1043/1619.htm； https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(22)00995-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867422009953%3Fshowall%3Dtrue#sectitle0030； https://morphictx.com/pipeline/； https://investor.morphictx.com/news-releases/news-release-details/morphic-announces-corporate-highlights-and-financial-results-9；等等。【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。