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Alnylam
回应CNS研发布局,国内哪些siRNA企业跟进? | 第一现场
2023-08-15
·
研发客
siRNA
临床1期
临床结果
//
Alnylam
认为,其siRNA药物
ALN-APP
APP
采用C16偶联设计与鞘内注射相结合的给药方法,对解决CNS递送问题是行之有效的,可实现siRNA在CNS组织中的广泛分布和摄取。
Alnylam
公司的siRNA药物
ALN-APP
APP
,近期在阿尔兹海默病协会国际会议(AAIC)上再度更新积极数据。在接受研发客采访时,Alnylam透露,其中枢神经(CNS)管线除
ALN-APP
APP
外,还有10款产品处于临床前开发阶段,适应症包括
阿尔兹海默病
、
SOD-1突变肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS)
SOD-1
突变肌萎缩侧索硬化(
SOD1
-ALS) 及
亨廷顿舞蹈症
等。近年FDA等监管部门传递出鼓励CNS产品研发的积极信号,被外界视为CNS药物风口将至,但该领域新药开发依然困难重重。
Alnylam
公布的数据不禁让人思考,RNAi技术能否为CNS药物研发创造一些低垂的果实?从目前趋势看,国内外不少企业已经进场,有的紧随Alnylam之后,有的则选择产品设计差异化。siRNA长效性成功平移至CNSALN-
APP
是一款靶向
淀粉样前体蛋白(APP)
的siRNA在研疗法,此次1期临床中期数据,特别提到
ALN-APP
APP
75mg单次给药,患者脑脊液中的可溶性APPα(sAPPα)和可溶性APPβ(sAPPβ)最大降幅分别可达84%和90%,在6个月时sAPPα平均降幅仍大于55%,sAPPβ大于65%。除此以外,接受单次鞘内注射的20位患者,都对
ALN-APP
APP
耐受性良好,仅出现轻至中度不良反应。 来源| Alnylam官网 (左右滑动查看全部)最新研究结果初步证明了siRNA产品在肝外递送的成药性。Alnylam提到,如何让siRNA顺利穿越血脑屏障,是
ALN-APP
研发的最大阻碍。从目前数据看,其认为
ALN-APP
采用C16偶联设计与鞘内注射相结合的给药方法,对解决CNS递送问题是行之有效的,可实现siRNA在CNS组织中的广泛分布和摄取。与此同时,数据表明siRNA在靶向肝外器官时,也能保持长效优势。在此前获批的siRNA肝靶向疗法中,
诺华
治疗
高血脂症
的
Leqvio
,维持期一年仅需用药两次。
Leqvio
最早即由
Alnylam
设计。此次
Alnylam
在接受研发客采访时则提到,目前
ALN-APP
APP
在长效性方面观察到的结果,与肝靶向产品是类似的。
ALN-APP
APP
还展示出在药效方面超越Aβ抗体的潜力。
ALN-APP
APP
与抗体药的作用机制不同,其是通过抑制基因表达来减少
APP
产生。Alnylam提到,通过这种方式,
ALN-APP
APP
可全面降低细胞内外
APP
蛋白水平,从而减少形成淀粉样蛋白沉积物的底物,并有望使现有沉积物自然清除。另外,
ALN-APP
APP
还可减少Aβ和其他
APP
剪接产物,如细胞内的β-CTF,其也被认为与神经元功能障碍有关。
圣诺医药
创始人和CEO陆阳博士也表示,通过数据对比他认为
ALN-APP
公布的数据,要优于多款Aβ抗体的同期数据。
圣诺医药
是国内siRNA领域首家上市公司。拓展阅读
圣诺医药
:RNAi疗法势头不久将赶超抗体药物中美核酸干扰研发无障碍平台:苏州圣诺 | 江湖 之 RNAi系列目前
ALN-APP
APP
早期开发针对早发性阿尔兹海默病这一特殊人群,但Alnylam向研发客表示,一旦时机成熟,后期开发适应症会扩展到全部
阿尔兹海默病
和
脑淀粉样血管病
患者人群,“现阶段选择早发型患者,主要因该人群疾病同质化明显,较少有其他合并症,可以更好了解
ALN-APP
APP
的安全性及药理学特性。”全球玩家各怀绝技在Alnylam的回应中,其看好CNS市场隐藏的机会。弗若斯特沙利文报告也预测,2034年全球CNS药物市场规模可达1721亿美元;中国CNS药品市场同样将实现快速增长,2034年规模可达571亿美元。事实上,
Alnylam
并不是唯一看好
siRNA
在CNS领域机遇的公司。全球有不少公司已快速跟进产品布局,部分公司留意到产品技术改良的机会。在
ALN-APP
报告的数据中,研究者认为有相当比例不良反应由鞘内注射导致(见下图),因此,他们开展研究,优化递送、核酸修饰等相关技术平台,继续提升siRNA基因沉默效率,降低鞘内注射引起的不良反应等。来源| Alnylam官网
诺华
最近就慷慨斥资收购了一家擅长CNS递送设计的临床前siRNA研发公司
DTx Pharma
。该公司产品均处于临床前研究阶段,但交易总金额高达10亿美元。从
诺华
NIBR部门总裁Fiona Marshal事后的声明看,
DTx Pharma
的siRNA中枢神经递送平台FALCON可能是
诺华
收购的主要目标。加拿大生物制药公司
Bioasis
在其官网上提到,公司xB3技术平台正在开发肽段偶联siRNA,临床前研究表明其可递送siRNA穿透血脑屏障。另一家公司
Arrowhead
也表示,其正在探索siRNA全身给药而非鞘内注射治疗CNS疾病,并对外披露少量积极苗头数据。国内siRNA研发公司整体上成立时间较短,但也绷紧“神经”,有公司在CNS产品设计上另辟蹊径,也有公司选择紧跟Alnylam步伐。国内已有在研CNS治疗产品进入临床研究阶段。
中美瑞康
今年6月宣布,其针对
SOD1-ALS
治疗的RAG-17完成首例患者给药,该产品设计中采用siRNA与寡核苷酸(ACO)偶联联合鞘内注射实现中枢神经递送,FDA已授予RAG-17孤儿药认定。
迦进生物
也专注于肌肉及中枢神经系统疾病siRNA药物开发。公司对外表示,其正探索采用抗体偶联技术来实现siRNA药物的肝外递送。
艾码生物
的siRNA则采用体内自组装外泌体递送,其
亨廷顿舞蹈症
治疗产品
ER2001
获FDA孤儿药认定。而2021年成立的
大睿生物
,在肝靶向产品推进到临床后,将CNS递送平台开发列入了重点推进项目。该平台的目标是通过化学偶联分子筛选和化学修饰,使siRNA药物具备更好的长效性和更高的基因敲低效率。公司创始人、CEO史艺宾提到,鞘内注射过程复杂,给药频率越低越好。拓展阅读
大睿生物
:打造核酸药物平台化生态圈
大睿生物
的首个产品针对
散发性肌萎缩性侧索硬化症(Sporadic ALS)
适应症开发,预计今年4季度会有首个候选药物推出,明年有望推进到临床阶段。另外,针对其他
神经退行性疾病
如
帕金森病(PD)
和
AD
的siRNA药物设计也已被列入研究范围。另一家同样是2021年成立的
舶望制药
,有4款肝内递送药物进入早期临床研究阶段。该公司成立伊始,就将探索siRNA在CNS疾病治疗中的应用作为重点布局方向,在现有RADS技术平台基础上开发中枢神经产品,期待实现一年一针甚至更低的给药频率。
舶望制药
创始人舒东旭博士接受采访时提到,公司正在
亨廷顿舞蹈症
、
ALS
、PD及
AD
等CNS适应症上进行产品开发,不久之后也会有相应管线推进到临床阶段。拓展阅读进军siRNA领域,舶望有备而来他认为siRNA一旦递送问题解决,就可用于应对一些长期已知、但传统技术手段如小分子和单抗等难以解决的疾病问题。像
亨廷顿舞蹈症
,神经元细胞内产生的有毒蛋白质,用小分子和单抗很难清除,而siRNA可以在mRNA 层面上阻止有毒蛋白质产生。除此以外,
圣诺医药
也有意加入
siRNA
进军CNS领域的队伍。
圣诺医药
此前的产品开发集中于
肿瘤
方向。但创始人陆阳提到,
圣诺
在siRNA用于CNS疾病治疗方面,已做了一些早期研究工作,包括原有管线中针对
脑胶质瘤
的产品研发项目。他同时表示
圣诺
会密切关注siRNA在CNS领域的研发动向,并将其加快内涵体逃逸的PDoV等新一代递送技术拓展应用于
阿尔兹海默病
、
帕金森
等疾病治疗方向。早期技术尚待充分数据来验证不过就目前形势,C16或其他技术平台产品要想在CNS治疗领域广泛使用,都还需要更多数据来验证技术的安全性和成熟性。在1期研究中期数据报告中,Alnylam未提到
ALN-APP
APP
的受试者出现淀粉样相关影像学异常(ARIA),包括
脑水肿
和
脑出血
等。甚至Alnylam在采访中还特别提到,其认为Aβ抗体通过靶向蛋白特定位点来清除淀粉样蛋白斑块的过程,是导致ARIA发生风险增加的原因,而这方面siRNA药物的安全性更有优势。然而当下
ALN-APP
APP
临床1b部分的研究,在美国仍处于partial clinical hold状态。Alnylam提到1b研究将在1a期入组的病人上开展重复给药探索,但因在动物大剂量重复给药研究中观察到不良反应,研究被部分暂停。目前
Alnylam
仍在与FDA沟通,商讨解决办法。但Alnylam也提到,1b部分的研究已经获准在加拿大开展。对于药物安全性,陆阳提到,此前GalNac技术平台设计的siRNA药物,是通过皮下系统给药,仅靶向肝实质细胞一种细胞类型,而
APP
蛋白并非仅在一种神经细胞上表达,因此
ALN-APP
APP
靶向的细胞类型更加广泛,对不同神经细胞可能产生不同影响。再加上
ALN-APP
APP
是通过鞘内给药,这些都需要在研究药物安全性时重点关注。放眼核酸干扰药物研发,反义核苷酸(ASO)在CNS疾病方面的研究历史比siRNA更长。
ASO
已有多款产品获批多个CNS适应症,其中用于
进行性脊髓性肌萎缩症(SMA)
治疗的
诺西那生钠
,作为ASO药物代表,2022年销售额达17.94亿美元。但ASO药物在神经疾病治疗中的应用未跳出罕见病领域,多位受访者担忧ASO药物在CNS领域应用的安全性问题,特别是其核苷酸和骨架修饰,可能引发神经毒性。因此,siRNA药物未来能在CNS领域拥有更广阔治疗前景,安全性是首先要跨越的门槛,而目前这方面尚未有充分临床数据支持,特别是高剂量重复给药的数据还是空白。史艺宾认为,这也提醒国内跟进产品研发的企业,在核酸修饰和递送平台优化时,安全性问题要优先考虑。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1937期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
Novartis AG
成都圣诺生物科技股份有限公司
[+11]
适应症
阿尔茨海默症
肌萎缩侧索硬化
舞蹈症
[+11]
靶点
APP
SOD1
药物
Mivelsiran
英克司兰钠
siRNA targeting TMPRSS6(Alnylam)
[+2]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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