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植提 | 倍半萜内酯类化合物抗
肿瘤
作用的研究进展
2023-08-10
·
CPHI制药在线
微生物疗法
关注并星标CPHI制药在线 倍半萜内酯是一大类次生代谢产物,绝大多数来源于菊科植物,具有抗
肿瘤
、抗炎、抗菌等多种生物活性。根据羧基骨架、取代基的类型和位置,倍半萜内酯类可分为吉马内酯(germacranolides)、愈创木内酯(guaianolides)、伪愈创木内酯(pseudoguaianolides)、桉烷内酯类(eudesmanolides)、榄香烷内酯(elemanolides)等。 近年来发现具有抗
肿瘤
活性的倍半萜内酯主要来源于青蒿素类、土木香内酯类、地胆草内酯类、鹅不食草内酯类、小白菊内酯类等。
青蒿素
是在菊科植物黄花蒿中发现的倍半萜内酯类化合物,其衍生物
双氢青蒿素
和
青蒿琥酯
对多种
肿瘤
具有显著的抑制作用。在土木香 Inula helenium L.中发现的具有抗
肿瘤
活性的倍半萜内酯类化合物主要有土木香内酯、异土木香内酯、木香烃内酯和去氢木香内酯。在地胆草Elephantopus scaber L.中发现的具有抗
肿瘤
活性的倍半萜内酯类化合物主要有去氧地胆草素、异去氧苦地胆苦素和地胆草种内酯等。在鹅不食草 Centipeda minima L.中发现的具有抗
肿瘤
活性的倍半萜内酯类化合物主要有山金车内酯 D和短叶老鹳草素。在小白菊 Tanacetum parthenium L.中发现的具有抗
肿瘤
活性的倍半萜内酯类化合物主要有小白菊内酯、二甲氨基小 白菊内酯、乌心石内酯、Epoxymicheliolide和
Dimethylaminomicheliolide
。 此外,从其他植物中分离的倍半萜内酯也具有
肿瘤
抑制作用,如从旋覆花属植物 Inula aucheriana 中分离得到的化合物旋覆花内酯 Britannin对多数
肿瘤
细胞具有抑制作用;来自中药白术 Atractylodes macrocephala中的倍半萜内酯有白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ;来自泥胡菜 Hemistepta lyrata Bunge的有Hemistepsin A;来自中药苍耳Xanthium strumarium L. 的有叶黄制菌素;来自肿柄菊Tithonia diversifolia A. Gray. 的有圆叶肿柄菊素 C tagitinin C;来自于毒伞芹 Thapsia garganica L. 的有毒胡萝卜素;来自牛樟芝Antrodia cinnamomea 的有 Antrocin;来自于旋覆花属植物 Inula oculus-christi 的有天人菊内酯。 倍半萜内酯类化合物的抗
肿瘤
作用机制 倍半萜内酯类天然产物抗
肿瘤
活性的作用机制主要包括氧化应激、铁死亡、诱导凋亡、诱导自噬以及调节和提高免疫力。 1氧化应激倍半萜内酯可通过抑制
硫氧还蛋白还原酶(TrxR1)
或
核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)
诱导 ROS 的产生。土木香内酯在
胃癌
细胞 BGC-823和
SGC
-7901 中,通过抑制
TrxR1
的活性诱导 ROS 生成,进而激活
MAPK
通路,最终诱导
肿瘤
细胞的凋亡。土木香内酯可通过 ROS 积累和内质网应激,抑制
三阴乳腺癌
细胞 MDAMB-231 细胞活性。此外,土木香内酯在
食管腺癌
细胞 KYAE-1中,可下调
Nrf2
表达,诱导细胞内ROS 积累,进而诱导细胞凋亡。 2铁死亡铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式,是由细胞膜上的脂质过氧化物的毒性积累引发的。
青蒿素
和双氢
青蒿素
在
非小细胞肺癌
A549细胞中,可下调铁死亡的核心负调节器胱氨酸/谷氨酸转运体(xCT),上调铁死亡正向调节
因子转铁蛋白受体(TFRC)
的 mRNA 水平,诱导 A549 细胞铁死亡。去氧地胆草素及其衍生物DETD-35 在
黑色素瘤
细胞 A375 和A375-R中,可重塑谷胱甘肽和初级代谢、脂质/氧脂质代谢并造成线粒体损伤,诱导
黑色素瘤
细胞的脂质ROS 积累并触发铁死亡。 3诱导凋亡细胞凋亡是
肿瘤
细胞程序性死亡最重要的途径。大多数倍半萜内酯是通过诱导
肿瘤
细胞凋亡达到抗
肿瘤
的目的。乌心石内酯能上调
肝癌
细胞HepG2 和 Hepa 1-6 中细胞凋亡诱导因子(AIF)和细胞色素 C 的表达,诱导凋亡。木香烃内酯在
结直肠癌
细胞 HCT-15、HCT-116 和DLD1中,通过激活和诱导
p53
的稳定性,诱导凋亡。异木香内酯在
食管鳞癌
细胞 KYSE30中,上调
PDCD4
的表达,下调
Bcl-xL
和
XIAP
的表达,诱导细胞凋亡。
青蒿琥酯
可使荷 H22
肝癌
小鼠的
实体瘤
组织标本中的
Bax
基因表达增加、
Bcl-2
基因表达减少、
Bcl -2
/
Bax
比例下降,表明
青蒿琥酯
可下调PCNA和
Bcl-2
的表达、上调
Bax
的表达,诱导细胞凋亡。小 白菊内酯( PN) 能诱导
多发性骨髓瘤
细胞凋亡,而正常淋巴细胞在同等条件下不受影响。PN 的凋亡活性是通过引起MM细胞的氧化应激而介导的,并进一步推测 NADPH 的氧化活性与PN介导的MM 细胞ROS的产生相关。泽兰内酯可上调Hela 细胞
p53
的表达、上调
Bax
的表达、下调
Bcl-2
的表达,使
Bcl-2
/
Bax
比值降低,诱导细胞凋亡。 4细胞自噬细胞自噬可介导细胞凋亡和细胞周期阻滞。例如
青蒿琥酯
在膀胱癌细胞T24和EJ中可诱导自噬,随后激活细胞凋亡,且
AMPK
-mTORULK1 途径参与自噬和凋亡的过程。小 白菊内酯在
胰 腺癌
细胞 Panc-1中,可诱导
肿瘤
细胞自噬,并显著上调 p62/
SQSTM1
、
Beclin 1
和LC3Ⅱ的表达,最终诱导凋亡。
青蒿素
和
双氢青蒿素
在
上皮性卵巢癌
细胞 SKOV3 中,可阻滞细胞周期在 G2/M 期,且诱导自噬。 5双向调节和提高免疫力灌胃给予
S180 荷瘤
小鼠青蒿琥酯,青蒿琥酯60、30、15 g·kg-1·d -1均能显著抑制S180 的生长和升高S180荷瘤小鼠血清 IgG 的抗体水平,对2,4-二硝基氟苯( DNFB) 诱导的迟发性超敏反应有增强作用,并可诱导淋巴细胞转化为淋巴母细胞,提高小鼠的免疫功能。
双氢青蒿素
对豆蛋白 A( ConA) 诱导的小鼠 T 细胞的增殖有明显的抑制作用,是一种潜在的免疫抑制剂。异土木香内酯对人肝
肿瘤
细胞( HLE) 的增殖具较强的抑制活性,还对小鼠
移植性肿瘤
H22的生长有抑制作用,并且不降低荷瘤小鼠的胸腺指数和脾指数,推测异土木香内酯有可能是通过提高机体的免疫能力来实现其抗
肿瘤
活性的。 倍半萜内酯类化合物与抗
肿瘤
药物的联用
肿瘤
耐药性是
肿瘤
治疗的一大障碍,越来越多的研究表明,将天然产物与抗
肿瘤
药物联用可以带来更好的治疗效果。在倍半萜内酯类化合物与抗
肿瘤
药物的联用中,主要是与化疗、放疗和免疫治疗联用。倍半萜内酯类化合物可与多种化疗药物联用,对多种
肿瘤
细胞的增殖有抑制作用,可达到增敏、增效的协同作用。在联合放疗中,乌心石内酯可增强X线对
宫颈癌
Hela 细胞的抑制作用和凋亡诱导作用,抑制 HeLa 细胞的
硫氧还蛋白还原酶(TrxR)
活性,诱导活性氧(ROS)生成。
Dimethylaminomicheliolide
可提高小鼠
结直肠癌
细胞
CT26
和
胶质母细胞瘤
细胞 GL261 对放疗的敏感,诱导 ROS 生成、细胞凋亡和 DNA双链断裂,且可与抗
PD-L1
抗体(α-
PD-L1
)结合,产生协同抗
肿瘤
效果。双氢青蒿素可通过抑制冷诱导 RNA 结合蛋白(
CIRBP)
的表达减少
肺癌
A549细胞的线粒体自噬和辐射抗性,敲除
CIRBP
基因可抑制 A549R 细胞的线粒体自噬和辐射抗性,与双青蒿素联用可进一步抑制 A549R 细胞的线粒体自噬和辐射抗性。Antrocin 与放疗联用可抑制
前列腺癌
DAB2IP 基因敲除抗辐射细胞系(LAPC4-KD 和
PC3-KD
)及 shControl 细胞系(LAPC4-Con 和
PC3
-Con)的增殖并诱导其凋亡,下调
PI3K
/
AKT
和
MAPK
信号通路,调节细胞周期并诱导凋亡。在联合免疫治疗中,
青蒿素
可增敏人
慢性髓原白血病
K562 细胞和淋巴瘤 Raji 细胞以及小鼠淋巴瘤 YAC-1 细胞对 NK 细胞介导的细胞溶解。白术内酯Ⅰ可显著促进人
结直肠癌
细胞 HCT116、 SW837 和小鼠
结直肠癌
细胞 MC38、
CT26
的
肿瘤
抗原呈递,增强
CD8
+T细胞的细胞毒性反应,提高
肿瘤
对免疫疗法的反应。 目前,倍半萜内酯类中以小白菊内酯为基础合成的
Dimethylaminomicheliolide
和以
毒胡萝卜素
为基础合成的
Mipsagargin
均已进入临床试验阶段,展示出巨大的潜力。倍半萜内酯类天然产物不仅可抑制耐药
肿瘤
细胞,在药物联用中也呈现增敏、增效的作用,倍半萜内酯类化合物可增加细胞对化疗药物、放疗射线以及免疫疗法的敏感性,产生协同作用,增强细胞毒性,诱导细胞凋亡。所以寻找抗
肿瘤
药物作用的新靶点,研究开发天然抗癌新药,可以降低化疗的成本,更能减轻
肿瘤
患者的痛苦,使更多的
肿瘤
患者都能得到及时、有效的治疗,提高
肿瘤
患者的生活质量。 参考资料 [1]朱华野,朴惠顺.倍半萜内酯类化合物抗
肿瘤
作用机制的研究进展[J].华西药学杂志,2015,30(03):381-383. [2]林金榕,陈四保.倍半萜内酯类天然产物抗
肿瘤
活性及机制研究进展[J].中南药学,2023,21(06):1589-1598. 作者简介 小米虫,药品质量研究工作者,长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作,现就职于国内某大型药物研发公司,从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期直播报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
肝癌
实体瘤
胶质母细胞瘤
[+15]
靶点
TrxR
Nrf2
sGC
[+19]
药物
青蒿素
双氢青蒿素
青蒿琥酯
[+2]
标准版
¥
16800
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