最新综述详解CAR-NK和CAR-T细胞疗法

2024-06-26

免疫疗法细胞疗法临床2期临床1期

2024年5月，全球首位被CAR-T免疫细胞疗法治愈的女孩Emily已经无癌生存12周年。每一年，Emily都会在社交平台分享自己的抗癌照，如今的她，已进入名校宾夕法尼亚大学求学，除了“CAR-T抗癌治愈第一位患者”的身份，她也成为细胞免疫疗法治愈癌症的代言人，把创新药物治疗的慰藉、抗癌过程的勇气和信心传递给全世界。图1 Emily历年抗癌打卡照 CAR-T疗法虽然取得了巨大的成功，也面临着一些挑战，主要与副作用、T细胞耗竭和恶性肿瘤微环境（TME）等有关。在放大生产中的制造过程目前既耗时又昂贵，因此，使尽可能多的患者接受CAR-T细胞免疫治疗成为一个更大的挑战。图2 CAR-T疗法面临的挑战 CAR-T疗法的升级版本CAR-NK疗法因其机制上具有更强的肿瘤特异性靶向性和细胞毒性、NK细胞获取更廉价易得、大规模生产周期短、对实体瘤治疗效果更好等优势，近年来获得学术圈和药企的广泛关注。在智慧芽新药情报库中输入关键词CAR-NK可以得到最近30日的包括药物、适应症、靶点、机构、临床试验、临床结果、转化医学、药物交易等多条信息。为了查找信息方便、全面，可以通过芽仔将页面内容整理成报告导出。图3 智慧芽新药情报库搜索CAR-NK 根据导出的报告将关键信息概括如下。CAR-NK这种新型的免疫细胞治疗技术，具有以下优势：1.由自然杀伤细胞改造而成，具有更低的毒副作用和更高的安全性；2.对于肿瘤细胞的识别和杀伤能力更强，治疗效果更显著；3.更容易实现个性化治疗，适用范围更广。然而，CAR-NK技术也存在一些缺点，包括：1.目前研究和临床应用仍处于早期阶段，需要更多的时间和资源来完善和验证；2.相对于CAR-T技术，CAR-NK的研究和发展相对滞后，市场竞争压力较大，也蕴藏着机会。药物靶点药物类型在研机构适应症最高阶段 AB-101(Artiva Biotherapeutics) CAR-NK Artiva Biotherapeutics, Inc., Affimed GmbH CD30阳性外周T细胞淋巴瘤 CD30阳性外周T细胞淋巴瘤, 复发性霍奇金淋巴瘤, 难治性霍奇金淋巴瘤临床2期 NKG2D-ACE2 CAR-NK cell therapy(Sidemu Biotechnology Technology) NKG2D CAR-NK 重庆市公共卫生医疗中心, 斯德姆生物新型冠状病毒感染临床2期 AB-201(Artiva Biotherapeutics) HER2 CAR-NK Artiva Biotherapeutics, Inc., GC Cell Corp. 乳腺癌, 胃食管交界处腺癌, HER2阳性实体瘤 HER2阳性实体瘤临床1/2期 Anti-BCMA CAR-NK(Shahid Beheshti University of Medical Sciences) BCMA CAR-NK Shahid Beheshti University of Medical Sciences 浆细胞骨髓瘤难治临床1/2期 CAR.70/IL15-transduced CB-NK cells(M.D. Anderson Cancer Center) CD70 x IL15R CAR-NK The University of Texas MD Anderson Cancer Center 晚期肾细胞癌, 间皮瘤, 骨肉瘤临床1/2期 CD123 targeted CAR-NK cells(Chongqing Precision Biotech) CD123 CAR-NK 重庆精准生物技术有限公司急性髓性白血病, Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤临床1/2期 dualCAR-NK19/70 cell(Shanghai Tongji Hospital) CD19 x CD70 CAR-NK 上海市同济医院复发性B细胞淋巴瘤, 难治性B细胞淋巴瘤临床1/2期 INKmune CAR-NK INmune Bio, Inc. 转移性去势抵抗性前列腺癌, 急性髓性白血病, 难治性贫血伴原始细胞过多临床1/2期 SAR445514 BCMA x CD16a x NKp46 CAR-NK Sanofi, Innate Pharma SA 免疫球蛋白轻链淀粉样变性, 浆细胞骨髓瘤难治, 复发性多发性骨髓瘤临床1/2期 Sitocabnagene loxiveluecel CD19 CAR-NK The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. 急性淋巴细胞白血病, B细胞淋巴瘤, 慢性淋巴细胞白血病临床1/2期据智慧芽新药情报库统计，截止2024年06月25日，全球共有256个CAR-NK药物，来自144个机构，覆盖69个靶点和124个适应症，开展101个临床试验。研发进度靠前的Top 10药物如上表。下文将根据CAR-NK机制的不同介绍其具体治疗优势以及靶点、适应症上出现的一些新机会。图4 NK细胞来源广泛 NK细胞是免疫系统中的一种淋巴细胞，在人体抵御肿瘤和病毒感染方面起着至关重要的作用。NK细胞在功能上类似于CD8+细胞毒性T细胞，并通过类似的细胞毒性机制杀死靶细胞，但缺乏体细胞重排和抗原特异性的TCR。人白细胞抗原(HLA)表达较低的肿瘤细胞可能更容易受到NK细胞的杀伤，这是由于KIR介导的抑制作用降低。如图4所示，NK细胞可以来自多种来源，如外周血单个核细胞、脐带血、永生化细胞系、造血干细胞和祖细胞(HSPCs)以及诱导多能干细胞(iPSCs)。由于癌症患者的自体NK细胞表型失调，异体NK细胞往往优于自体NK细胞。NK细胞系如NK- 92mi也已被批准装载CAR结构以创建CAR-NK治疗系统并应用于临床。这进一步增加了NK细胞的来源和可用性。图5 CAR-NK细胞治疗过程 NK-92细胞与其他来源的NK细胞相比，具有可预测的增殖动力学，可以在生物反应器中生长，在几周内产生数十亿个细胞。此外，NK细胞系可以很容易地高效转导。已经产生了表达CAR的NK-92靶向几种癌症表面受体，如CD19(一种B细胞受体)，人表皮生长因子受体2(HER2/ErbB2)和表皮生长因子受体(EGFR)且许多这些经过改造的NK-92细胞目前正在临床试验中用于治疗癌症。CAR-NK细胞被改造成识别和攻击存在于癌细胞中的特定抗原。图5显示了以PBMC为例的CAR-NK细胞治疗过程。多数肿瘤可能会产生几种不同的基因突变，其中一些可能更容易导致癌细胞扩散到身体的其他部位。例如，表皮生长因子受体的突变(EGFR)已被确定为转移的关键驱动因素，并且已经开发出安全有效的治疗方法来靶向EGFR突变并抑制癌症扩散。这些靶点也可以作为设计CAR-NK治疗抗原识别区域的基础。图6列出的一些靶点都是一些CAR-NK细胞疗法可潜在靶向的靶点。如HER2、EGFR、PD-L1、ROR1、GD2、MSLN等。图6 CAR-NK可靶向靶点治疗肺癌等那么CAR-NK和CAR-T有什么异同呢？二者都是通过利用人体的免疫系统来瞄准并摧毁癌细胞，从而彻底改变癌症治疗。与CAR-T相比，CAR-NK疗法最显著的优势之一是其固有的高特异性靶向癌细胞的能力，同时最大限度地减少脱靶效应。表1为CAR-T和CAR-NK技术的比较。NK细胞具有区分健康细胞和恶性细胞的天然能力，从而降低自身免疫反应和附带损伤的风险。并且，CAR-NK疗法在治疗实体肿瘤(如肺癌)方面已经证明了有前景的疗效，这对其他形式的免疫疗法来说是一个重大挑战。NK细胞浸润实体瘤的天然能力，结合CAR靶向的特异性，为实体瘤患者提供了一种有效的治疗方法。与CAR-T疗法不同，CAR-NK疗法表现出更高的治疗安全性。CAR-t细胞疗法与细胞因子释放综合征(CRS)有关，这是一种潜在的致命免疫反应。CAR-NK细胞显示出较低的诱导CRS的倾向，使CAR-NK治疗成为一种更安全的选择。这种降低的风险提高了患者的安全性，并使其在临床环境中具备更广泛的适用性。表1 CAR-T和CAR-NK对比细胞治疗中细胞的来源往往成为限制临床应用的一个制约因素。CAR-T细胞通常是自体的(来自患者)，这限制了它的推广。目前，许多公司试图制造现成的产品CAR-T细胞，如使用诱导多能干细胞(iPSCs)分化T细胞，正在开发中。与T细胞不同，NK细胞可以从同种异体来源(供体)中获得，这使得它们很容易“现成”使用。这种同种异体的能力大大减少了与CAR-NK细胞治疗相关的时间和成本，使其更容易被更广泛的患者群体所接受。NK细胞的主要来源包括外周血、脐带血、NK细胞系和诱导多能干细胞(iPSCs)。外周血是用于治疗目的的NK细胞最传统的来源。来源于外周血的NK细胞很容易获得，可以从患者(自体)或供体(异体)收集。外周血采集相对简单，自体使用可将免疫排斥的风险降至最低。除了外周血，还有脐带血(UCB)是NK细胞的另一种来源，由于其独特的性质而被探索。ucb来源的NK细胞表现出更高的不成熟程度，这导致输注后更好的扩增和长寿命。当异体使用时，它们引起移植物抗宿主病(GvHD)的风险也较低。表1续CAR-T和CAR-NK对比除了上述自然衍生的NK细胞外，通过细胞工程方法获得的NK细胞也已被证明能够装载CAR结构来构建CAR-NK疗法。iPSCs代表了NK细胞的尖端来源，能够分化成任何细胞类型，包括NK细胞。iPSCs提供了取之不尽的NK细胞来源，可以通过基因工程来增强其抗癌特性。虽然分化过程复杂且成本高昂，但ipsc衍生的NK细胞的长期安全性仍有待完全确定。一些人类NK细胞系，如NK-92，已经被基因改造以表达用于治疗。NK细胞系提供了一致和无限的NK细胞来源，可以很容易地在体外进行工程和扩增。细胞系源的使用使扩张和包装过程变得容易。同时，还能降低工程细胞的批效应和不稳定性。总结 CAR- NK细胞疗法是治疗癌症的一个很有前途的途径，与传统疗法相比，它具有潜在的优势，包括降低CRS和GvHD的风险，以及通过先天免疫机制靶向和杀死癌细胞的能力。解决TME抑制、CAR-NK细胞持久性、抗原逃逸和可扩展性的挑战对于CAR-NK细胞疗法的成功开发和临床实施至关重要。利用基因工程、免疫学和制造技术的进步，CAR-NK细胞疗法在提高疗效、安全性和可及性方面具有巨大潜力，有望为癌症患者带来新的希望。参考文献： 1.https://mp.weixin.qq.com/s/NHPKOJts53CKlfgTeTKLaw. 2.Xiao song, et al;Advances in CAR-NK cell therapy for lung cancer: is it a better choice in the future? DOI 10.3389/fonc.2024.1390006. 3.Zhang et al, (2022). CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside. Biomarker Research,https:/doi.org/10.1186/s40364-022-00364-6. 点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇