入局 GPRC5D: 原启生物宣布FDA批准其靶向GPRC5D CAR-T产品 IND 申请

2024-01-31

免疫疗法细胞疗法临床申请ASCO会议临床结果

1月29日，原启生物科技 (Oricell Therapeutics) 宣布美国 FDA 正式批准其用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的OriCAR-017的新药临床申请。据悉，OriCAR-017是原启生物利用自主创新技术平台开发出的一款靶向 GPRC5D 的嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。该产品的设计和开发整合了原启生物自主创新的 Ori®Ab 抗体平台、Ori®CAR 结构平台和公司在 CMC 方面的专有技术，以实现再生 CAR-T 细胞的最佳结合、卓越持久性和抗肿瘤功效。IND 使 Oricell 能够立即在美国启动 OriCAR-017 的临床开发。OriCAR-017获得 FDA IND 批准之前，OriCAR-017 已于 2023 年获得 NMPA IND 批准，并在 2022 年 ASCO、2022 年 EHA 和《柳叶刀血液学》杂志上发表了研究者发起试验（POLARIS 研究）的临床结果。根据这篇 23 年 2 月发表于《柳叶刀血液学》杂志的文章报道，原启生物团队评估了 GPRC5D 靶向 CAR-T细胞（OriCAR-017）在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的活性和安全性。该研究基于一项 POLARIS 单中心、单臂、1期临床试验。符合条件的患者年龄为18-75岁，诊断为复发性或难治性多发性骨髓瘤，ECOG 表现为0-2级，骨髓浆细胞中 GPRC5D 表达大于20%或免疫组化检测GPRC5D阳性，既往至少接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和化疗等三线治疗。在剂量递增阶段，患者被连续分配接受单剂量静脉注射 OriCAR-017，剂量为每千克1×106 个CAR-T细胞、每千克3×106个 CAR-T细胞或每千克6×106个 CAR-T细胞。主要终点是安全性、最大耐受剂量和第二阶段推荐剂量。数据显示，根据 IMWG 标准，所有 10 名 R/R MM 患者都对治疗产生了反应，总体反应率（ORR）达到 100%，严格完全反应率达到 80%。该疗法耐受性良好，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），无小脑障碍，无延迟感染，仅有1级/2级CRS，且迅速缓解。 “OriCAR-017 的临床数据已经初步展现其卓越的安全性、有效性和持久性, 它将有望成为全球范围的晚期多发性骨髓瘤患者新的治疗选择。经过十年的不懈努力，我们逐渐打造出一系列高度协同的平台技术，囊括抗体开发、CAR结构设计等，并申请了上百项专利。OriCAR-017 的临床数据验证了我们的技术实力，未来我们还将继续努力，为临床提供更多CAR-T细胞治疗选择。” 原启生物联合创始人兼首席科学官何晓文表示.关于复发或难治性多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）是一种涉及浆细胞的恶性血液肿瘤疾病。之所以称为多发性骨髓瘤，是因为这种癌症通常会影响身体的多个部位，如脊柱、头骨、骨盆和肋骨等。正常情况下，浆细胞会产生抗体来帮助抵抗感染，但在多发性骨髓瘤中，异常的浆细胞开始不受控制地增殖并聚集在骨髓中，导致骨骼破坏、贫血、肾功能问题等一系列临床症状。复发或难治性多发性骨髓瘤（Relapsed or Refractory ，简称RRMM）是肿瘤学领域中用来描述多发性骨髓瘤特定阶段的术语，是指在疾病在经历一段好转期后复发或之前的治疗尝试未能得到充分响应的情况。RRMM 的发病机制涉及多个因素过程，包括遗传突变导致浆细胞克隆增殖和异常增长；异常的免疫系统功能使得浆细胞逃避免疫监视；骨髓微环境的异常改变也促进了肿瘤细胞的生长和存活等。关于强生公司的talquetamab23 年 8月，强生公司宣布美国 FDA 批准 TALVEY™ (talquetamab-tgvs)，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。(点击下方图片查看详情)FDA 批准全球首款靶向 GPRC5D/CD3 的双特异性抗体用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤 Talquetamab 是一款双特异性 T 细胞接合抗体，它同时靶向T 细胞表面的 CD3 受体以及GPRC5D。GPRC5D 是一种新型药物靶点，属于Class C 类的G蛋白偶联受体，它在一些正常细胞上存在，但在骨髓瘤细胞上过度表达。2017年，强生团队首次提交关于 Talquetamab 抗体开发的世界专利 (WO2018017786)，提及该专利提供了特异性结合 GPRC5D 的抗体。所提供的抗体可用于诊断、治疗或监测表达 GPRC5D 的癌症的进展、消退或稳定性；确定患者是否应接受癌症治疗；或确定受试者是否患有表达 GPRC5D 的癌症，从而是否可接受 GPRC5D 特异性抗癌疗法的治疗。GPRC5D x CD3 双特异性抗体结合天然和过表达细胞，来源于WO2018017786GPRC5D x CD3 双特异性抗体性质表征，来源于WO2018017786GPRC5D x CD3 双特异性抗体的抗肿瘤特征，来源于WO2018017786围绕 GPRC5D x CD3 相关的抗体发现，强生团队一共有 8 项相关专利申请获得审批，并围绕 MM 和 RRMM 开展多项临床研究。来源于，https://umabs.com/22年12月，强生团队首次在《新英格兰医学杂志》撰文，发表了 T 细胞重定向的 GPRC5D 双特异性抗体 Talquetamab，用于治疗多发性骨髓瘤的临床1期研究成果。结果显示，232 名患者接受了 talquetamab 治疗（102 人静脉注射，130 人皮下注射）。中位随访时间分别为11.7个月（接受405微克剂量的患者）和4.2个月（接受800微克剂量的患者），出现应答的患者比例分别为70%和64%。应答持续时间的中位数分别为10.2个月和7.8个月。来源于，DOI: 10.1056/NEJMoa2204591Talquetamab 的药代动力学，来源于，DOI: 10.1056/NEJMoa2204591 两种皮下注射剂量（每周每公斤 405 微克和每隔一周每公斤 800 微克）下，常见的不良反应是细胞因子释放综合症（分别占 77% 和 80% 的患者）、皮肤相关事件（分别占 67% 和 70%）以及口腔溃疡（分别占 63% 和 57%）；除 1 例细胞因子释放综合症外，其余均为 1 级或 2 级。根据本次强生官网的信息，在提交给 FDA 的审批申请中，包括最新的临床研究数据。Talquetamab 的临2期 Monumen TAL-1 研究纳入了既往接受过至少四种疗法且既往未接受过T细胞重定向疗法的患者（187人），结果显示总体反应率（ORR）很有意义。在 0.8 mg/kg的SC 双周剂量下，73.6%的患者达到了ORR。在首次应答近 6 个月（0 至 9.5 个月）的中位随访中，58% 的患者获得了很好的部分应答（VGPR）或更好的应答，其中 33% 的患者获得了完全应答（CR）或更好的应答。在每周 SC 剂量为 0.4 mg/kg 的情况下，73.0% 的患者获得 ORR。在首次应答后近 14 个月（范围为 0.8 至 15.4）的中位随访中，57% 的患者获得 VGPR 或更佳，其中 35% 的患者获得 CR 或更佳。值得注意的是，TALVEY™的安全性简介包括细胞因子释放综合征和神经毒性的 "警示框": 警示和注意事项 "包括口服毒性和体重下降、感染、细胞减少症、皮肤毒性、肝毒性和胚胎-胎儿毒性。最常见的不良反应（≥20%）为发热、CRS、消化不良、指甲紊乱、肌肉骨骼疼痛、皮肤紊乱、皮疹、疲劳、体重减轻、口干、皮肤干燥症、吞咽困难、上呼吸道感染、腹泻、低血压和头痛。最常见的 3 级或 4 级实验室异常（≥30%）是淋巴细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、白细胞减少和血红蛋白减少。根据智慧芽新药情报库统计，全球布局 GPRC5D 靶点的药物管线合计30个，其中仅强生公司的 Talquetamab 获批上市。两款国内公司开发的 CAR-T 产品 (广州百暨基因科技有限公司和上海雅科生物科技有限公司) 处于临床2期研究阶段。多款产品处于临床1期研究阶段。排名靠前的公司及研发管线如下图所示：除单独开发靶向 GPRC5D 的生物药外，多家药企正在围绕 GPRC5D 与多靶点结合，包括CD3、BCMA、CD38、CD30 等。临床适应症方面，多种类型的癌症均成为候选治疗方向。GPCR5D 作为一个新兴的潜力靶点，相信伴随着强生公司的 Talquetamab 成功上市，将会有越来越多布局肿瘤领域的药企入局 GPRC5D 方向。以上文章来源于GPCR drug discovery，作者段思研本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表相关疾病治疗立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。