重磅！百时美施贵宝 KRAS抑制剂 KRAS抑制剂再获FDA批准

2024-06-21

突破性疗法AACR会议临床结果加速审批临床3期

▎药明康德内容团队编辑今日，美国FDA网站显示，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的重磅KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）再获加速批准，与西妥昔单抗（cetuximab）联合使用，治疗经美国FDA批准的检测确定为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成年患者，这些患者之前曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。该申请的递交主要是基于KRYSTAL-1研究的结果，这是一项多队列试验，评估了Krazati作为单药或与其他抗癌疗法联合，用以治疗携带KRAS G12C突变晚期实体瘤 KRAS G12C突变晚期实体瘤患者的疗效与安全性。试验的主要终点是客观缓解率，次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。在2024年的美国癌症研究协会（AACR）年会中所公布的数据显示，带有KRAS G12C突变局部晚期或转移性CRC患者中，客观缓解率为34%，中位PFS为6.9个月（95% CI：5.7-7.4），中位OS为15.9个月（95% CI：11.8-18.8）。中位缓解持续时间为5.8个月。85%的患者病情得到控制。 ▲KRYSTAL-1试验疗效结果摘要（图片来源：参考资料[2]） Krazati联合西妥昔单抗的安全性是可控的，与之前的报告一致，也与每种药物已知的安全性一致。 ▲KRYSTAL-1试验疗效结果（图片来源：参考资料[2]） Krazati是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Krazati具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，并在2022年12月获FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Krazati最初由Mirati Therapeutics所开发，去年10月百时美施贵宝以48亿美元款项收购Mirati，同时囊获此款疗法。再鼎医药则拥有Krazati在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。参考阅读：告别“不可成药”，重磅KRAS靶向疗法诞生记百时美施贵宝在近日宣布Krazati用于治疗带有KRAS G12C突变NSCLC患者的关键3期验证试验KRYSTAL-12达到PFS的主要终点。与化疗相比，Krazati将疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95% CI：0.45-0.76；P<0.0001），Krazati组的中位PFS为5.5个月，而化疗组为3.8个月。此外，盲法独立中心审评所评估的客观缓解率也显著高于化疗组（32%比9%；P<0.0001）。没有观察到Krazati有新的安全信号，安全数据与已知的安全概况一致。除了已获批的Krazati与Lumakras（sotorasib），目前产业界还有多项KRAS靶向疗法处于临床试验阶段。其中较受人瞩目的有罗氏（Roche）所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib。该疗法在1期临床试验中，分别在NSCLC与CRC患者中达到53.4%与29.1%的确认缓解，为潜在“best-in-class”药物。此外，默沙东（MSD）在今年4月宣布已启动一项3期临床试验，旨在检视其在研口服选择性KRAS G12C共价抑制剂MK-1084，与重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，一线治疗携带KRAS G12C突变且高度表达PD-L1的转移性NSCLC患者。去年，加科思药业公布了KRAS G12C抑制剂格来雷塞（glecirasib）KRAS G12C抑制剂格来雷塞（glecirasib）与SHP2抑制剂JAB-3312联用，一线治疗NSCLC患者的临床试验结果。结果显示，格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的客观缓解率。今年5月，BridgeBio Oncology Therapeutics也宣布正在致力推动BBO-8520的临床进展。这是一款可与KRAS G12C突变体的激活构象和失活构象结合的抑制剂，目前正在1期临床试验中用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC KRAS G12C突变的NSCLC患者。该公司旗下的一款泛KRAS抑制剂BBO-11818，则可靶向多种KRAS G12X突变体的激活和失活状态，预计在2025年初递交IND申请。 KRAS G12C之外，KRAS的其它突变体在多种癌症发生和发展中也起到重要作用。Revolution Medicines在去年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，公布其靶向激活状态KRAS的泛KRAS抑制剂RMC-6236的早期临床结果。在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，客观缓解率达到38%，包括一名获得完全缓解的患者，疾病控制率为85%。恒瑞医药当时也公布了其KRAS G12D抑制剂HRS-4642的早期临床试验结果。在18名携带KRAS G12D突变的实体瘤 KRAS G12D突变的实体瘤（主要为NSCLC）患者中，1名NSCLC患者获得部分缓解，11名患者疾病稳定。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Prescribing Information- Krazati. Retrieved June 21, 2024 from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/216340s005lbl.pdf [2] Yaeger, Rona et al. “Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer.” Cancer discovery, OF1-OF12. 8 Apr. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0217 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

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