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IL-10
:荆棘丛生之路
2022-11-28
·
药研网
临床2期
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临床结果
临床1期
IL-10
自1989年首次被发现,针对它的学术研究已进行了三十余年,但时至今日,它在药物研发领域仍然是个“冷门”。01靶点概述
白介素10(IL-10)
最初被描述为Th2细胞细胞因子。包括
IL-19
、
IL-20
、
IL-22
、
IL-24
、
IL-26
、
IL-28A
、
IL-28B
和
IL-29
等,这些与
IL-10
具有相似蛋白质结构和受体复合物的细胞因子也被称为
IL-10
家族细胞因子。
IL-10
是一种现在被认为是复杂的多效的细胞因子,能够影响上皮功能并参与
过敏
和
感染
等
炎症
疾病,具有重要的免疫调节功能。其主要由抗原呈递细胞分泌,如活化的T细胞、单核细胞、B细胞和巨噬细胞。在生物功能形式中,
IL-10
以同源二聚体的形式存在,与四聚体异二聚体
IL-10R
结合并诱导下游信号转导。功能性
IL-10R
复合体是由两个配体结合亚基
IL-10Rα(IL-10R1)
和两个辅助信号亚基
IL-10Rβ(IL-10R2)
组成的四聚体。[1]02信号通路
IL-10
与
IL-10Rα
胞外结构域的结合激活了受体相关的
JAK1
和
TYK2
的磷酸化,然后
IL-10Rα
链胞内结构域的特异性酪氨酸残基Y446和Y496被磷酸化,这些酪氨酸残基(及其侧肽序列)就会成为潜在转录因子STAT3的临时停靠点。
STAT3
通过其SH2结构域与这些位点结合,继而被受体相关的JAKs酪氨酸磷酸化,继而
STAT3
二聚化入核,激活核内基因的转录翻译,从而增加了抗凋亡和细胞周期进展基因的转录。
IL-10
信号通路示意图[2]此外,
IL-10
还可以激活
PI3K
及其下游底物p70S6K和
Akt
/
PKB
。尽管
IL-10
的抗炎作用不是通过
PI3K
介导的,但
IL-10
促进星形胶质细胞存活或诱导肥大细胞增殖的能力取决于
PI3K
的激活。
IL-10
还会干扰
LPS
及其受体
TLR4
的下游信号p38/MAPK通路,从而抑制
肿瘤
坏死因子的翻译通路(
TNF
-mRNA)。在一些研究中,
IL-10
促进癌细胞生长和存活,包括非
霍奇金淋巴瘤
、
伯基特淋巴瘤
和
非小细胞肺癌
,
IL-10
过表达与
SLE
,
结核病
相关,而
炎症性肠病
、
银屑病
、
哮喘
、
类风湿性关节炎
等疾病与
IL-10
缺乏相关。03竞争格局2018年,
礼来
斥资16亿美元收购
ARMO Biosciences
,获得其下
IL-10
项目
pegilodecakin
。2019年,其治疗
胰腺癌
的III期临床因未达主要终点而宣告失败,之后,其治疗
肺癌
的两个II期临床也终止,一番挣扎之后,这款名噪一时的候选药消失得悄无声息。同年,
Biotest AG
宣布其人源化
IL-10
单抗BT-063治疗
系统性红斑狼疮
的2期临床试验结果达主要终点,
BT-063
在自免疫疾病治疗领域大有可为。然而至今,官网管线中已不见其身影。此外,包括
默沙东
的
MK-1966
、
Y-Biologics
的
YBL010
和
Cytonus Therapeutics
的
CA-IL10
IL10
等十几条管线均已终止开发,不了了之。时至今日,
IL-10
赛道中多家公司或机构纷纷进入,又纷纷离开,仍然在这条赛道上奔跑的选手已所剩无几。
AMT-101
是一种新型的、具有消化道选择性的的口服重组生物融合蛋白——人白细胞介素10(hIL-10),主要用于治疗
炎症性肠病
和
系统性炎症
适应症。该药物采用AMT的专有平台设计,旨在利用肠道内自然生物运输机制的力量,使其能够穿过肠道上皮屏障,直接与肠道组织中丰富的免疫环境中的细胞相互作用。今年7月公布的治疗
中度至重度溃疡性结肠炎(UC)
的2期顶线结果显示,对于主要终点来说,
AMT-101
联合
阿达木单抗
治疗组的临床缓解率(31.8%)与对照组安慰剂联合
阿达木单抗
治疗组(临床缓解率33.3%)相比,并没有表现出更好的疗效优势。但是在
UC
病程<5年的患者中,
AMT-101
联合治疗的临床缓解率为43.8%,对照组15.4%,疗效显著。
Dekavil
(F8IL10)由
F8
抗体与
IL10
融合组成,它对纤连蛋白的
EDA
结构域具有特异性,能选择性地定位在各种
炎症
的
炎症
组织中。
XT-150
是一种局部注射的质粒DNA基因疗法,表达IL-10v(一种
IL-10
的专有改良变体),以解决病理性
炎症
和
疼痛
。
XT-150
与目前的标准治疗相比,大大增加了其效果的持续时间。小结:
IL-10
自发现至今已30多年,在这条布满荆棘的道路上,有人倒下,也有人在艰难前行,致敬这些荆棘途中形单影只的孤勇者,也期待这些药物后续会有更好的进展。扫码查询现货细胞系参考:1. doi:10.1111/febs.162072.https://www.thermofisher.cn/cn/zh/home/life-science/antibodies/antibodies-learning-center/antibodies-resource-library/cell-signaling-pathways/
il-10
-pathway.html3. doi: 10.3389/fimmu.2022.9479834. doi: 10.1084/jem.201904185. doi: 10.1080/2162402X.2021.20035336. 各企业官网往期推荐PROTAC全球布局一览Fierce Biotech丨2022年医药企业裁员追踪盘点国产
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机构
Cytonus Therapeutics, Inc.
ARMO BioSciences, Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
[+3]
适应症
霍奇金淋巴瘤
X-连锁少汗性外胚叶发育不良
疼痛
[+16]
靶点
IL-10
IL19
IL-20
[+19]
药物
PEG-ilodecakin
BT-063
MK-1966
[+8]
标准版
¥
16800
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