IL-10Rα

*仅供医学专业人士阅读参考肝脏，是结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤最容易发生转移的部位之一。大多数结直肠癌患者在进展过程中会发生肝转移，甚至在原发肿瘤被治愈性切除之后仍然难以规避。目前，针对肝转移的标准治疗方案包括手术切除和化疗，然而即使在早期发现，很多情况下也无法通过手术切除。另一方面，新兴的免疫检查点抑制剂疗法似乎面对肝转移也有些犯愁，与CD8+T细胞浸润数量减少相关。鉴于肝转移是结直肠癌等癌症相关死亡的主要原因，找出推动肝转移的幕后黑手尤为重要。近日，一篇发表在《肝脏病学杂志》期刊上的文章，揭示细胞因子IL-10促进结直肠癌肝转移的机制[1]。汉堡大学埃彭多夫医学中心（UKE）的Anastasios D. Giannou和Samuel Huber等人发现，调节性T细胞分泌的细胞因子IL-10能够上调单核细胞中PD-L1的表达水平，进而减少结直肠癌肝转移过程中的T细胞的浸润以及抗肿瘤免疫功能，从而促进结直肠癌肝转移。论文首页截图IL-10是免疫调节的关键细胞因子，在不同癌症类型中的作用存在争议。在这项研究中，Samuel Huber等人利用结直肠癌小鼠模型以及小鼠衍生的类器官发现，与IL-10正常表达相比，IL-10表达缺陷或者使用抗体阻断IL-10信号可显著减少荷瘤小鼠的肝转移，该效应与结直肠炎症程度无关；而原发肿瘤重量相当。IL-10缺陷或抗体阻断后减少肝转移由于IL-10及其受体广泛表达于多种组织和细胞中，因此将IL-10锁定为推动肝转移的“嫌疑犯”后，还得追踪溯源，看看肝转移形成过程中的IL-10从哪来、到哪去。结果显示，参与促进结直肠癌肝转移的IL-10，主要由肝脏部位的Foxp3+调节性T细胞（Treg）分泌。肝脏Treg细胞特异性缺失IL-10可以使荷瘤小鼠免于肝转移。与此同时，Treg细胞同样是IL-10的主要靶细胞，表达IL-10的受体（IL-10Ra）。IL-10以自分泌的方式作用于Treg细胞，从而扩大IL-10的产量。另外研究者们发现，肝转移过程中，肝脏部位的髓系细胞高表达IL-10Ra，也是IL-10的重要靶细胞。IL-10作用于髓系细胞后，会诱导其免疫检查点蛋白PD-L1表达水平上升，尤其是单核细胞。从机制上来看，IL-10一方面以自分泌的方式诱导Treg细胞产生更多的IL-10，另一方面作用于髓系细胞使其高表达PD-L1，通过PD-L1/PD-1信号通路抑制CD8+T细胞的抗肿瘤免疫活性，减少其浸润水平。机制图体外结果显示，相比于其它小鼠，髓系细胞特异性缺失IL-10Ra的肝转移小鼠，其肿瘤浸润CD8+T细胞的颗粒酶B表达水平增加，诱导肿瘤细胞凋亡数量增加。与之结果一致，髓系细胞特异性缺失表达PD-L1的小鼠，肝转移负担显著降低，肿瘤浸润CD8+T细胞数量增多，且表达更多的颗粒酶B。髓系细胞表达缺失IL-10Ra时，T细胞浸润数量和抗肿瘤活性增加总之，Samuel Huber等人将IL-10确定为促进肝转移形成的细胞因子，能够调控PD-L1表达水平、抑制T细胞的抗肿瘤免疫。这意味着IL-10或成为未来治疗结直肠癌肝转移的一个重要靶点，抗IL-10Ra与抗PD-L1联合治疗具有潜在价值，此外IL-10也可能用于评估免疫疗法的预后。参考文献：[1]https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05369-2/fulltext本文作者丨张艾迪

细胞因子调节肿瘤微环境中各类免疫细胞，影响抗肿瘤免疫反应。1. IL-1βIL-1β是一种有效的促炎细胞因子，参与调节自身免疫性炎症、促炎反应、细胞增殖和细胞分化。这种细胞因子主要由活化的巨噬细胞产生一种pro-IL-1β 的前蛋白，通过炎性Caspase-1（CASP1/ICE）蛋白水解加工成活性形式IL-1β，随后与IL-1受体CD121a/IL1R1和CD121b/IL1R2亚基结合。其他细胞类型产生和分泌IL-1β，促进肿瘤进展。包括脂肪细胞、单核细胞、DC、成纤维细胞、B细胞、TAMs和一些癌细胞等。Immunity. 2019在TME中，IL-1β在乳腺癌等多种实体瘤中巨噬细胞和肿瘤细胞上调表达，可控制肿瘤侵袭，上调原发肿瘤的发生和发展，增加管腔乳腺癌细胞的侵袭性，并通过NF-κB通路增加IL-6的产生，促进肿瘤生长和侵袭性。IL-1β与乳腺癌等肿瘤的不良预后有关。IL-1β是上游细胞因子，抑制恶性肿瘤中IL-1β信号传导，被认为是癌症治疗的有效策略，IL-1β抑制剂Canakinumab尝试进行了非小细胞肺癌的3期临床（CANOPY-A study），但是没有达到主要终点（DFS）（诺华官网https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-canopy-study-evaluating-canakinumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer）。但是目前仍有两项肿瘤相关临床研究在进行，一项是哥伦比亚大学的透明细胞性肾细胞癌（NCT04028245）;另一项是M.D. Anderson Cancer Center的肺癌预防性研究（NCT04789681）。2. IL-2IL-2作为T细胞生长因子被发现（IL-2/IL-2R研究简史及药物开发），在肿瘤微环境肿可以促进T细胞（含Treg）活化、扩增。对IL-2的开发，一直是抗肿瘤免疫的热点，走过了很多的弯路，也获得很多经验。最近罗氏的PD1-IL2v成为新的方向（罗氏领衔PD1-IL2，赛诺菲带队PD(L)1-IL15）。3.IL-6IL-6是一种多功能细胞因子和脂肪因子，显然具有促肿瘤和促炎作用。它最初被确定为B细胞刺激因子-2（B cell stimulating factor-2， BSF-2）和免疫球蛋白产生的诱导剂。IL-6促进Th2分化，同时抑制Th1极化，维持Th1和Th2免疫细胞之间的动态平衡，并调节产生IL-17的Th17细胞与Treg之间的平衡。IL-6由非恶性细胞产生，如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脂肪细胞。在肿瘤微环境中，其主要来源是一些癌细胞、TAMs、髓源性抑制细胞（MDSC）、Th2细胞和CAFs。IL-6是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症和肿瘤免疫的主要参与者。IL-6结合其受体，下游通过JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路传递信号，激活转录。其中STAT3信号通路被认为是癌症炎症的主要途径，在恶性细胞中经常被激活，并在调节肿瘤微环境炎症相关关键基因转录中发挥关键作用。癌症炎症对于抗肿瘤起着双重作用，即具有一定抗肿瘤的作用，但是也促进细胞外基质降解，癌症血管新生，内皮细胞激活，癌症细胞迁移能力增强，这些都给癌症进展和转移的提供了良好的生态位。肿瘤微环境中的IL-6的作用（（Nat. Rev. Immunol. 2018）因此，阻断IL-6，以及靶向IL-6-STAT3轴是一种潜在抗肿瘤治疗策略，可能有益于乳腺癌的治疗。目前有多项托珠单抗治疗肿瘤（尤其是乳腺癌）的临床研究在进行。4. IL-7 IL-7 是IL-2之外另外一种T细胞生长因子，可以促进T细胞等多种免疫细胞活化增殖，有助于根除肿瘤。然而，上皮癌可以异常表达 IL-7Rα 和 IL-7，促进炎症，肿瘤细胞增殖，对化疗产生耐受，导致促肿瘤环境形成。5. IL-8IL-8，也称为CXCL8，是一种促炎趋化因子，由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、成纤维细胞、上皮细胞和血管内皮细胞表达。IL-8被称为中性粒细胞趋化因子，可诱导中性粒细胞和粒细胞募集、脱颗粒和吞噬作用，与肥胖、癌症有关，并可诱导炎症细胞和氧化应激介质募集到局部炎症中以发挥细胞毒性活性。肿瘤微环境中，TAMs、CAFs和一些癌细胞分泌IL-8，可促进多种抑制性免疫细胞（如MDSCs等）募集、增殖和存活，抑制CD8+ T细胞活性，并刺激细胞分泌有助于乳腺癌等进展的其他生长因子。（IL-8促进肿瘤发展，免疫治疗新靶点）IL-8介导肿瘤进展（Pharmacol Ther. 2020 ）使用小分子或抗体阻断CXCL8-CXCR1/2轴，可能会产生抗肿瘤活性。目前还在研的药物是Syntrix Biosystems的SX-682(CXCR1/2抑制剂)，抑制MDSCs招募，联合O药治疗转移性胰腺导管腺癌（NCT04477343）,联合K药治疗治疗转移性黑色素瘤（NCT03161431），单要或联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（NCT04245397）。6. IL-10IL-10被称为人细胞因子合成抑制因子（ cytokine synthesis inhibitory factor），在免疫调节、感染、炎症、自身免疫、移植和肿瘤发生方面具有多种多效性作用。它通过抑制炎性细胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1）的表达，而具有强效抗炎作用，被认为是肿瘤进展中最重要的免疫抑制细胞因子之一。J Exp Med (2020)一般来说，IL-10主要由Th2、Th1、Treg和Th17产生，也可由CD8+ T细胞、单核细胞、巨噬细胞、DCs、B细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞甚至一些肿瘤细胞产生。受体IL-10受体是一种双受体复合物，由IL-10受体1（IL-10R1）和IL-10R2的两个拷贝组成。这两个亚基都属于II类细胞因子受体家族。IL-10R1与IL-10形成特异性高亲和力相互作用，而IL-10R2是一种共享的低亲和力受体。DCs、T细胞、B细胞、NK、Treg细胞和肥大细胞表达IL-10R1，而IL-10R2亚基普遍表达。信号通路在人类中，IL-10首先与IL10R1结合，然后该复合物与IL10R2结合，形成异四聚体（两个IL10R1/两个IL10R2），从而组装IL-10R复合物，这是启动IL-10信号通路的第一步。一旦复合物组装，分别与 IL-10R1 和 IL-10R2 相关的 Jak1 和 Tyk2 被激活并磷酸化IL10R1 亚基的细胞内细胞质尾部，导致STAT3和STAT1或STAT5的募集和磷酸化/激活，STAT3与IL-10信号转导最显著相关，驱动阻断各种炎症通路的抗炎介质的表达。肿瘤微环境IL-10 在调节肿瘤免疫反应，取决于 TME 免疫细胞上表达的 IL-10 受体的数量。IL10主要由肿瘤微环境中M2/TAM、淋巴细胞和癌细胞产生和表达，促进肿瘤生长、血管生成、肿瘤逃逸和转移。此外，IL-10水平增加Treg细胞和巨噬细胞分泌另外一种抑制性细胞因子TGF-β。7. IL-12IL-12是异二聚体促炎细胞因子小家族的成员，主要由APC（DC和活化的巨噬细胞）产生和表达。IL-12刺激先天性和适应性免疫的效应细胞，激活巨噬细胞极化为M1型，并增强TME中的抗肿瘤细胞毒性免疫应答。 Immunity 2019IL-12受体由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2亚基组成，通常在T细胞、NK细胞、NKT细胞、单核细胞、巨噬细胞和DC群体中表达。IL-12与其在靶细胞上表达的受体结合后，JAK2和TYK2促进STAT4的磷酸化和同源二聚化，活化的STAT4诱导转录因子T-box（T-bet）的转录，控制Th1细胞产生IFN-γ，以募集和募集细胞毒性 NK 和 CD8+ T 细胞。T-bet和STAT4下调RORγt，从而限制了Th17和Treg在肿瘤内的产生和增殖。IL-12促进初始CD8+T细胞分化为效应表型，并作为CD8+ T抗凋亡因子，通过释放穿孔素和蛋白水解酶直接破坏微生物和癌细胞。目前有众多的重组IL-12或者IL-12 mRNA在临床阶段。例如ADV/IL-12 治疗转移性非小细胞肺癌（NCT04911166）；NHS-IL12 治疗卡波西肉瘤（NCT04303117）等。8.IL-15IL-15是另外一个非常有前景的抗肿瘤免疫细胞因子，可以刺激T细胞增殖、产生细胞毒性T淋巴细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白以及NK细胞的产生和持续存活。IL-15 受体包括与IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 和 IL-21 共享的 γc亚基，以及与 IL-2 共享的 IL-2Rβ 以及 IL-15 特异性亚基 IL15Rα，该受体通过 JAK1/3 和 STAT5/STAT3 系统发出信号。与 IL-2 相比，IL-15对Tregs没有明显的作用。2022年5月23日，ImmunityBio向FDA递交IL-15超级激动剂N-803的上市申请，与卡介苗联合治疗卡介苗不响应的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC），前期数据显示CR可达70%以上，后因CMO存在问题而上市受阻，目前重新递交上市申请。9. IL-17AIL-17A是参与过敏反应相关的促炎细胞因子。在人类中，IL-17A水平升高与感染、抗菌免疫、慢性炎症性疾病、肥胖和自身免疫性疾病有关。（IL-17与肿瘤免疫，敌人or朋友？）IL-17产生细胞除了经典的Th17细胞之外，现在IL-17产生细胞已经拓展至更大的群体，包括：Th17细胞IL-17+CD8+T细胞γδT17细胞Th1细胞NK细胞中性粒细胞巨噬细胞部分内皮细胞IL-17与肿瘤免疫IL-17来源广泛，因而在抗肿瘤免疫中，作用多样，概括起来，还是同时具有抗肿瘤活性和促肿瘤进展的作用。IL-17产生细胞与肿瘤免疫（Immune Netw. 2020）乳腺微环境中高水平的IL-17A与乳腺癌的高度侵袭性和侵袭性表型有关。IL-17A诱导ERK1/2磷酸化、p38 MAPK和STAT3（IL-6-STAT3）信号通路的激活，并促进肿瘤生长、组织侵袭、组织重塑和基质降解物质（如MMP，包括MMP2和MMP9、迁移、抑制细胞凋亡和血管生成（通过激活VEGF和CXCL8表达）。10.IL-21IL21使用共同的 γc 及其细胞因子特异性 IL-21Rα 链, 调节先天性和适应性免疫反应。IL-21 在 B 细胞分化为浆细胞和T 滤泡辅助细胞 （Tfh） 的发育中起主要作用; 诱导CD8+ T、NK 细胞激活、抗病毒活性和抗肿瘤活性增强; 可以促进Th17细胞的发育。IL-21R 已被证明在多种造血恶性肿瘤中表达。在慢性淋巴细胞白血病 （CLL）、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 和套细胞淋巴瘤。鉴于其增强 CD8+ T 细胞和 NK 细胞细胞毒性活性的能力，IL-21 已被评估用于治疗癌症。11.IL-23IL-23 是一种异二聚体促炎细胞因子，属于 IL-12 细胞因子家族。这两者有一个共同的p40亚基，该亚基与p35亚基共价连接形成IL-12，或与p19亚基共价连接形成IL-23。它是Th17细胞分化、维持和扩增的关键细胞因子。IL-23主要由DC和巨噬细胞产生，但也由单核细胞、中性粒细胞、先天淋巴细胞、γδ T细胞、B细胞和M2/TAM细胞产生。异二聚体IL-23细胞因子受体由IL12Rβ1（IL-12受体）和IL-23R组成，前者通过酪氨酸激酶-2（tyrosine kinase-2， TYK2）发出信号，后者通过JAK2发出信号以激活STAT3。IL-23受体可在T细胞、NK细胞、NKT细胞、肿瘤细胞中表达，在单核细胞、巨噬细胞和DC细胞群中表达较弱。IL-23 被确定参与肿瘤相关炎症与肿瘤免疫逃逸，可直接影响多种癌前病变和恶性肿瘤。IL-23参与乳腺癌细胞转移，并与较高的乳腺癌肿瘤大小和分期有关。12. IFN-γIFN-γ因其干扰病毒生长的能力而得名，是一种多能细胞因子，在免疫调节、抗微生物/抗病毒宿主防御、过敏、自身免疫性疾病、肥胖和抗肿瘤免疫中发挥有争议的作用。它增强了对炎症分子（TLR配体和TNF）的反应、NK细胞的细胞毒性功能以及M1巨噬细胞的数量，以提供吞噬活性。它是先天免疫应答中的重要自分泌信号，也是适应性应答中的旁分泌信号。在炎症期间，CD4+ Th1细胞是IFN-γ的主要来源，可促进Th1和NK细胞产生IFN-γ。IFN-γ通过促进初始CD4+ T细胞分化为Th1和Th2细胞，增加CD8+ T细胞的杀伤能力并减少Tregs的增殖，触发促炎反应的激活。在DC中，IFN-γ信号通路有助于其成熟、IL-12、IL-1β的产生以及CD4+和CD8+ T细胞的活化。在 TME 中，IFN-γ 的浓度决定了其功能是抗肿瘤还是促肿瘤。高剂量IFN-γ刺激JAK-STAT1信号转导，并可诱导癌细胞死亡和凋亡。然而，宿主浸润细胞或免疫治疗期间在肿瘤部位产生的低剂量IFN-γ可提高肿瘤细胞存活率，通过激活癌细胞中的ICAM1-PI3K-Akt-Notch1信号转导诱导转移风险和EMT转录因子表达。13. TNF-αTNFα 是一种主要的炎性细胞因子和脂肪因子，在高浓度存在时被描述为出血性肿瘤坏死的循环和内毒素诱导因子。它主要由巨噬细胞产生，少部分由 B 和 T（细胞毒性 CD8+ 和 CD4+ Th1）细胞、NK 细胞、肥大细胞、成纤维细胞、破骨细胞、内皮细胞和肌肉细胞产生。它既可以作用于自分泌信号转导，也可以作用于旁分泌信号转导。一般来说，作为一种脂肪因子，它与肥胖有关，促进胰岛素抵抗和2型糖尿病。它参与促炎反应的产生，因为它可以激活和上调400多个炎症基因，并刺激许多不同的细胞反应。TNFα参与乳腺癌细胞存活和/或增殖、促肿瘤、侵袭性、促肿瘤巨噬细胞浸润、CAF表型、炎性趋化因子表达（如C-X-C基序配体8（CXCL8/IL-8））和血管生成，其过度表达通常与侵袭性癌症行为和不良预后有关。TNFα 和 IL-1β 是 TME 中常见的促炎细胞因子。因此，阻断TNFα或其受体可能具有显著的抗肿瘤作用。14. GM-CSFGM-CSF 是一种 23 kDa 的糖蛋白，与由 1 型细胞因子受体家族亚基组成的异二聚体受体结合。GM-CSF 是活化的 T 淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和基质细胞的产物。GM-CSF 刺激中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、巨核细胞和红系细胞系的造血集落形成细胞的存活。GM-CSF刺激抗原呈递给免疫系统，诱导巨噬细胞和 DC 上 II 类 MHC 和 Fc 受体的表达。GM-CSF 刺激中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞介导 ADCC 的能力。GM-CSF在抗肿瘤临床研究阶段，用于治疗黑色素瘤、神经母细胞瘤等。15. TGF-βTGF-β配体几乎由所有细胞类型分泌，包括上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞，它们无活性并储存在肿瘤微环境。 TGF-β信号转导可以抑制良性细胞的细胞生长，但促进癌细胞生长。在良性细胞中，TGF-β可诱导细胞周期停滞、分化、细胞凋亡和自噬，上皮细胞分泌的TGF-β可以抑制基质成纤维细胞和炎症细胞中旁分泌因子的产生。然而，一旦良性细胞转化为癌细胞，TGF-β信号转导通过调节免疫逃逸、纤维化和上皮-间充质转化（EMT）来促进癌症进展。（TGF-β抑制8类免疫细胞--作用重要，成药困难。）参考文献Alberto Mantovani et al, Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity,Immunity. 2019 Apr 16;50(4):778-795. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.012.Jones, S.A.; Jenkins, B.J. Recent Insights into Targeting the IL-6 Cytokine Family in Inflammatory Diseases and Cancer. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 773–789Kristen Fousek et al，Interleukin-8: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression，Pharmacol Ther. 2020 Sep 24;107692.Margarida Saraiva, Paulo Vieira，Anne O’Garra，Biology and therapeutic potential of interleukin-10，J Exp Med (2020) 217 (1): e20190418.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1084/jem.20190418Tait Wojno, E.D.; Hunter, C.A.; Stumhofer, J.S. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity 2019, 50, 851–870Da-Sol Kuen et al，IL-17-Producing Cells in Tumor Immunity: Friends or Foes? Immune Netw. 2020 Feb;20(1):e6本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ········

12月09日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：微生态干预，菌群移植，长新冠，帕金森病，供受体匹配，工程菌，大肠癌，胃黏膜损伤，幽门螺杆菌，肥胖，衰老。 黄秀娟团队Lancet子刊：SIM01合生制剂可改善长新冠 The Lancet Infectious Diseases——[56.3] ① 一项针对长新冠的随机、双盲、安慰剂对照试验中，463名患者分两组，接受合生制剂SIM01或安慰剂干预；② 6个月时，SIM01组在疲劳、记忆丧失、难以集中注意力、胃肠不适和总体不适等长新冠症状的改善方面，显著优于安慰剂组，且安全性良好；③ 相较于安慰剂组，SIM01组的肠道菌群发生了有益变化，如细菌多样性增加、SCFA生成途径上调、抗生素抗性基因减少；④ 使用SIM01、感染奥密克戎株、新冠前接种疫苗、新冠轻症，均为症状缓解的预测因素。 【主编评语】 全球约有6500万人受长新冠（PACS，COVID-19急性期后综合征）影响，但目前缺乏有效治疗方案。The Lancet Infectious Diseases最新发表了香港中文大学黄秀娟、陈家亮与团队开展的一项临床试验研究，表明合生制剂SIM01（3个菌株（分别属于青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌）+3种益生元（低聚半乳糖、低聚木糖和抗性糊精））（10^10 CFU，每天2次）在减轻多种PACS症状上显著优于安慰剂，伴随肠道菌群有益变化。这一发现为通过调节肠道菌群来治疗PACS提供了新思路，未来可进一步测试将SIM01推广用于其他慢性疾病或感染后症状的治疗。（@mildbreeze） 【原文信息】 A synbiotic preparation (SIM01) for post-acute COVID-19 syndrome in Hong Kong (RECOVERY): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial 2023-12-07, doi: 10.1016/S1473-3099(23)00685-0 魏艳玲+黄河清+刘星吟：粪菌移植可改善帕金森病 Gut Microbes——[12.2] ① 一项随机、单盲、安慰剂对照试验，纳入56名轻中度帕金森病（PD）患者，接受粪菌移植（FMT）或安慰剂口服胶囊（每周1次，连续3周），随访12周，两组各有27人完成试验；② FMT安全性良好；③ 与安慰剂组相比，FMT组的PD相关自主神经症状（MDS-UPDRS评分）显著改善，④ FMT还改善了胃肠症状，并改变肠道菌群；⑤ 基于MDS-UPDRS评分，将FMT组进一步分为应答者（n=13）和不应答者，应答者中20种肠菌水平和菌群功能改变，且细菌群落网络得到恢复。 【主编评语】 陆军军医大学魏艳玲、黄河清和南京医科大学刘星吟与团队近期在Gut Microbes发表临床试验，探索了粪菌移植（FMT）口服胶囊对轻中度帕金森病（PD）患者的疗效，以及对肠道菌群的影响。结果表明，FMT可能提高现有药物治疗对PD患者的效果，为PD治疗提供了新的视角。（@mildbreeze） 【原文信息】 Efficacy of fecal microbiota transplantation in patients with Parkinson’s disease: clinical trial results from a randomized, placebo-controlled design 2023-12-06, doi: 10.1080/19490976.2023.2284247 性别不一致的粪菌移植治疗艰难梭菌感染可能增加IBS风险 Gastroenterology——[29.4] ① 在606名接受粪菌移植（FMT）治疗的复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者中，285名（47%）接受了性别一致的FMT治疗，321名（53%）接受了性别不一致的FMT治疗；② 随访过程中，59名患者出现IBS，其中便秘型（IBS-C）发生率最低（2%），而腹泻型（IBS-D）和混合型（IBS-M）发生率相似，分别为7.3%和7.8%；③ 男向女移植与女向男移植相比，总体IBS的风险更高，但无统计学差异；④ 接受性别不一致FMT的受者似乎更有可能发展为总体的IBS，尤其是IBS-M。 【主编评语】 粪便微生物群移植（FMT）是治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的重要手段，具有恢复微生物群的高临床成功率。FMT在短期和长期随访中被认为是安全有效的，然而，FMT后的不良事件，如体重增加、腹泻、腹部绞痛、腹胀、恶心、便秘和病原体传播等，也时有报道，但这些不良事件没有明确的危险因素。近期发表于Gastroenterology的一项研究发现，与性别一致的FMT相比，性别不一致的FMT可能导致接受者更多的不良事件，如肠易激综合征（IBS）。虽然本研究结果很大程度上存在假设性，但观察到的性别不一致FMT的不良事件可以用男性和女性肠道微生物结构和组成的内在差异来解释。未来需要更大规模的、前瞻性的微生物组分析研究来探索性别一致性和不一致性对FMT不良结局的潜在影响，这可能会指导CDI治疗指南和活体生物疗法的临床开发。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Sex-Discordant Fecal Microbiota Transplantation for C. difficile may increase risk of post-infection irritable bowel syndrome 2023-12-04, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.295 Nature Reviews：一文读懂细菌疗法和纳米颗粒在治疗领域的应用（综述） Nature Reviews Bioengineering——[N/A] ① 合成生物学和纳米医学通过设计可控系统提高安全性和有效性，可应对使用活菌药物相关挑战；② 纳米医学进步使其颗粒能更好输送，通过改变药物形态、大小、电荷和表面特性等，可提高细菌疗法效果；③ 细菌能够感知和响应环境信号，自主调节其性质帮助克服治疗所面临的传递挑战，口服和静脉给药是两种主要的细菌传递途径；④ 受纳米医学启发，已采用响应性材料策略、细菌表面功能化策略、生物材料与细菌结合等策略来改进细菌治疗的交付和效果。 【主编评语】 微生物合成生物学和纳米医学领域在过去20年中取得的进展，使工程师得以设计和编程复杂度前所未有的细菌。这些工程细菌已在临床前研究中显示出成为潜在生物药物的可能性，尽管只有少数几种已进入高级临床试验并获得FDA批准。近日，哥伦比亚大学研究人员在Nature Reviews Bioengineering发表最新综述，强调了解决临床试验中的挑战，并讨论了细菌疗法与纳米医学的整合策略，以及如何改进细菌的传递和细菌行为的动态调节。此外，还指出了细菌来源的纳米颗粒和细菌用于生物诊断的潜在应用。最后，作者提到细菌疗法在临床开发和监管批准方面的挑战，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Bacterial therapies at the interface of synthetic biology and nanomedicine 2023-10-10, doi: 10.1038/s44222-023-00119-4 益生元食物对肠癌病史患者的潜在益处 EBioMedicine——[11.1] ① 55名有结直肠癌或癌前息肉病史患者经4周平衡后，随机分为对照饮食组和干预组（每天添加一杯豆类），8周干预后两组交叉；② 干预组肠道菌群多样性增加，多种细菌的变化（包括粪杆菌、优杆菌属和双歧杆菌的增加）表明豆类的益生元功效；③ 干预组的循环营养物质和微生物衍生代谢物出现平行变化，包括哌啶酸增加和吲哚减少，该变化在恢复正常饮食后出现回落；④ 两组循环脂蛋白无差异，但肠道/全身炎症反应的标志物FGF-19升高，IL-10Rα降低。 【主编评语】 从肥胖相关的心脏代谢疾病到癌症，许多研究提示肠道微生物组与患者预后的关系密切。益生元食品提供了一种安全、可获得的策略来塑造胃肠道微生物群的组成和活性，为宿主的健康带来益处。近期发表于EBioMedicine的一项研究发现，豆类具有益生元和潜在的治疗作用，可以增强肠道微生物群，调节与代谢性肥胖及结直肠癌相关的宿主标志物，同时进一步强调了这些慢性病高风险患者需要坚持可持续的饮食调整。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Modulating a prebiotic food source influences inflammation and immune-regulating gut microbes and metabolites: insights from the BE GONE trial 2023-11-30, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104873 短双歧杆菌Bif195可改善阿司匹林引发的胃粘膜损伤 Alimentary Pharmacology and Therapeutics——[7.6] ① 纳入25名健康志愿者开展一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验，共接受2个干预期（4周，每日口服阿司匹林300mg和短双岐杆菌Bif195或安慰剂），包括4次胃十二指肠镜检查和6周洗脱期；② 所有25名参与者均完成了试验，相比基线期，安慰剂治疗期间Lanza评分显著增加；③ 与安慰剂相比，短双岐杆菌Bif195联合干预可降低胃部Lanza评分，减少阿司匹林引起的胃粘膜损伤，且没有相关不良事件，而十二指肠Lanza评分无显著变化。 【主编评语】 胃和十二指肠溃疡在多剂量阿司匹林治疗期间很常见，例如用于预防心血管疾病。近日，哥本哈根大学研究人员在Alimentary Pharmacology and Therapeutics发表最新研究，纳入25名健康志愿者开展一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验，发现短双岐杆菌Bif195可减少阿司匹林引起的胃粘膜损伤，可作为多剂量阿司匹林治疗期间的安全补充，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Bifidobacterium breve Bif195 ameliorates aspirin-induced gastric mucosal damage: A randomised, double blind, placebo-controlled crossover trial 2023-11-30, doi: 10.1111/apt.17817 国内团队：卷曲乳杆菌FSCDJY67L3或可辅助根除幽门螺杆菌 Frontiers in Immunology——[7.3] ① 从人粪便中分离出一株益生菌株（卷曲乳杆菌FSCDJY67L3），能与幽门螺杆菌强烈共聚，共聚集率大于97.78%；② 纳入44名幽门螺杆菌感染患者，每天两次随机接受卷曲乳杆菌FSCDJY67L3或安慰剂治疗，持续一个月；③ 与对照组相比，卷曲乳杆菌FSCDJY67L3显著降低幽门螺杆菌负荷（14C呼气试验），胃肠道症状量表评分降低（胃肠道不适症状改善）；④ 两组患者肠道菌群结构无显著差异，且患者血常规指标及与肝肾功能有关的血液生化指标也无显著差异。 【主编评语】 上海乳业生物工程技术研究中心的刘振民团队在Frontiers in Immunology发表文章，发现卷曲乳杆菌FSCDJY67L3或可用于辅助治疗幽门螺杆菌的清除。（@章台柳） 【原文信息】 Study of the effect of Lactobacillus crispatus FSCDJY67L3 on Helicobacter Pylori eradication: a double-blind randomized controlled clinical trial 2023-10-26, doi: 10.3389/fimmu.2023.1265995 分析200项临床试验，益生菌和合生制剂能否改善肥胖？（荟萃分析） Obesity——[6.9] ① 共纳入200项相关的随机对照试验，涉及12,603名受试者；② 益生菌或合生制剂的摄入导致体重、体重指数 、腰围 、腰臀比、脂肪量和体脂率显著下降，但是，去脂体重和肌肉量没有差异；③ 益生菌或合生制剂导致人体测量指数和身体成分发生显着变化，但脂肪量和体脂率仅在益生菌食用后降低；④ 基于研究持续时间的亚组分析发现，当干预时间超过12周时，益生菌或合生制剂对脂肪量和体脂率的有利影响更大，但人体测量指数的变化与时间无关。 【主编评语】 研究表明，益生菌和合生制剂可以改善体重和成分，但随机对照试验（RCT）的结果并不一致。Obesity近期发表的文章，对益生菌和合生制剂对成人人体测量指数和身体成分的影响进行系统综述和荟萃分析。结果显示，益生菌或合生制剂对成年人的体重、中心性肥胖和身体成分有有益的影响，可以作为减肥产品和药物的补充。（@章台柳） 【原文信息】 Beneficial effects of the probiotics and synbiotics supplementation on anthropometric indices and body composition in adults: A systematic review and meta-analysis 2023-11-29, doi: 10.1111/obr.13667 益生菌可能通过抑制肠道FXR信号限制肥胖和相关的脂质代谢紊乱？ Gut Microbes——[12.2] ① 评估了乳双歧杆菌LA804和格氏乳杆菌LA806混合物对高脂饮食诱导的小鼠代谢疾病的影响，补充益生菌可减少体重和脂肪量增加；② 益生菌干预可防止心力衰竭引起的与脂质摄取和代谢等相关基因mRNA水平的升高，降低白色脂肪组织中与炎症和肝脏中氧化应激相关基因mRNA水平；③ 益生菌干预会轻微改变菌群组成，影响盲肠胆汁酸特征，导致BA物种间FXR拮抗剂/激动剂比率增加；④ HFD诱导的小鼠表现出对回肠FXR信号通路的强烈抑制，与脂质代谢保护有关。 【主编评语】 补充益生菌已成为一种有前途的治疗工具来管理代谢疾病。近日，里昂第一大学研究人员在Gut Microbes发表最新研究，评估了乳双歧杆菌LA804和格氏乳杆菌LA806混合物对高脂饮食诱导的小鼠代谢疾病的影响，当对高脂饮食喂养的小鼠进行预防性给予益生菌混合物时，发现可能通过抑制肠道中的FXR信号来限制肥胖和相关的脂质代谢紊乱，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Inhibition of intestinal FXR activity as a possible mechanism for the beneficial effects of a probiotic mix supplementation on lipid metabolism alterations and weight gain in mice fed a high fat diet 2023-11-20, doi: 10.1080/19490976.2023.2281015 衰老相关的人类肠道菌群移植和S7菌群在临床前模型中的作用 Gut Microbes——[12.2] ① 虚弱或健康老年人肠道菌群移植到无菌小鼠中，且前者补充一种健康的衰老相关细菌菌群S7；② 移植4周后，接种健康供体菌群的小鼠粪便中乙酸盐水平显著高于接种虚弱供体菌群小鼠，5周后两者肠道菌群组成显著差异；③ 5个S7物种成功定植无菌小鼠，其中肠巴氏杆菌和直肠真杆菌丰度较高；④ 5种S7定植无菌小鼠增加粪便乙酸盐水平并降低结肠通透性和血浆TNF-ɑ浓度；⑤ 补充S7不增加α多样性，但增加肠巴氏杆菌丰度并改善受体小鼠的空间参考记忆潜力。 【主编评语】 肠道菌群改变及与虚弱发作相关的肠道共生菌差异性丧失是人类衰老的特点，施用培养的共生菌以补充丢失的菌群或可促进年龄健康化。近日，发表在Gut Microbes上的这篇文章，研究了S7联合体对抗肠道通透性变化、身体和认知能力下降以及炎症的潜力。（@圆圈儿） 【原文信息】 Engraftment of aging-related human gut microbiota and the effect of a seven-species consortium in a pre-clinical model 2023-11-27, doi: 10.1080/19490976.2023.2282796 感谢本期日报的创作者：mildbreeze，注册营养师陈彬林，湖人总冠军，accepted，九卿臣，Leo，阿童木 点击阅读过去10天的日报： 12-08 | Cell连发3文，大肠癌基础和转化研究成焦点 12-07 | Nature重磅：用反向代谢组学方法，挖掘IBD中的微生物新分子 12-06 | 刘瑞欣、陈鹏等各取新突破，30分Cell子刊2文聚焦肠菌代谢与宿主健康 12-05 | 3篇Immunity重磅研究，聚焦肠道与免疫 12-04 | 菌群与癌症治疗，100分综述一文讲透 12-03 | 认知功能/情绪障碍/渐冻症，多文聚焦饮食与脑健康 12-02 | 战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展 12-01 | 11月，最值得看的30篇肠道健康文献！ 11-30 | 《自然·综述》年度回顾：肠神经系统研究的三大进展 11-29 | 菌群寻宝：2篇Nature子刊深挖菌群中的抗菌肽