更新于：2024-05-01

IL-10Rβ

interleukin 10 receptor subunit beta

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

CDw210b、CRF2-4、CRFB4

+ [14]

简介

Shared cell surface receptor required for the activation of five class 2 cytokines: IL10, IL22, IL26, IL28, and IFNL1. The IFNLR1/IL10RB dimer is a receptor for the cytokine ligands IFNL2 and IFNL3 and mediates their antiviral activity. The ligand/receptor complex stimulate the activation of the JAK/STAT signaling pathway leading to the expression of IFN-stimulated genes (ISG), which contribute to the antiviral state.

关联

100 项与 IL-10Rβ 相关的临床结果

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100 项与 IL-10Rβ 相关的转化医学

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435

项与 IL-10Rβ 相关的文献（医药）

2024-01-28·Molecular biology reports

A novel biallelic 19-bp deletion in the IL10RB gene caused infant-onset inflammatory bowel disease in a consanguineous family: a molecular docking simulation study and literature review.

Review

作者: Farzaneh Motallebi ; Zainab M Al Sudani ; Fatemeh Vaghefi ; Teymoor Khosravi ; Arian Rahimzadeh ; Ali Kowsari ; Morteza Oladnabi

BACKGROUND:

Infantile-onset inflammatory bowel disease (IOIBD) is a gastrointestinal inflammatory condition often associated with monogenic disorders and is frequently caused by Interleukin-10 deficiencies. This study aimed to identify the mutation responsible for IBD in an 8-year-old patient from an Iranian family with consanguineous parents.

METHODS:

Whole-exome sequencing (WES) was employed to identify disease-causing variations. Furthermore, we utilized integrated experimental data of HADDOCK molecular docking platform, including NMR spectroscopy, to characterize the mutant protein and elucidate the underlying functional mechanism of the identified mutation's pathogenicity.

RESULTS:

Our findings revealed a novel 19-bp deletion mutation (c.25_43del, p.Leu9CysfsTer15) in the IL10RB gene. Sanger sequencing confirmed that this variant was inherited in homozygous state within this family, marking the first mutation identified in exon 1 of this gene. Molecular docking simulation demonstrated that the mutant form of IL10RB exhibited reduced affinity for binding to the Interleukin-10 ligand, leading to disruptions in downstream cellular signaling pathways.

CONCLUSIONS:

The identification of this novel genetic variant as a causative factor for IOIBD highlights the clinical value of utilizing genetic testing, such as WES, as a reliable diagnostic approach for patients affected by this condition.

2023-12-18·Cancer letters

Magnolin targeting of the JNK/Sp1/MMP15 signaling axis suppresses cervical cancer microenvironment and metastasis via microbiota modulation.

Article

作者: Chia-Liang Lin ; Tsung-Ho Ying ; Shun-Fa Yang ; Chu-Liang Lin ; Hui-Ling Chiou ; Yi-Hsien Hsieh

Magnolin (MGL), a compound derived from the magnolia plant, has inhibitory effects on tumor cell invasion and growth. His study aims to explore the antitumor effect and underlying molecular mechanism of MGL against human cervical cancer. We found that MGL inhibited the proliferation, migration, and invasiveness of cervical cancer cells in vitro and in vivo. The underlying mechanism was shown to involve MGL-induced inhibition of JNK/Sp1-mediated MMP15 transcription and translation. Overexpression of JNK/Sp1 resulted in significant restoration of MMP15 expression and the migration and invasion capabilities of MGL-treated cervical cancer cells. MGL modulated the cervical cancer microenvironment by inhibiting cell metastasis via targeting IL-10/IL-10 receptor B (IL-10RB) expression, thereby attenuating JNK/Sp1-mediated MMP15 expression. Analysis of the gut microbiota of mice fed MGL revealed a significant augmentation in Lachnospiraceae bacteria, known for their production of sodium butyrate. In vivo experiments also demonstrated synergistic inhibition of cervical cancer cell metastasis by MGL and sodium butyrate co-administration. Our study provides pioneering evidence of a novel mechanism by which MGL inhibits tumor growth and metastasis through the IL-10/IL-10RB targeting of the JNK/Sp1/MMP15 axis in human cervical cancer cells.

2023-11-04·Microbial cell factories

The extracellular polysaccharide inhibit porcine epidemic diarrhea virus with extract and gene editing Lacticaseibacillus.

Article

作者: Shaojun Chen ; Zida Nai ; Ziliang Qin ; Gang Li ; Xinmiao He ; Wentao Wang ; Yaguang Tian ; Di Liu ; Xinpeng Jiang

Lacticaseibacillus is one of the predominant microorganisms in gut from human and animal, and the lacticaseibacillus have effective applications against the viral diarrhea of piglets in the farm. However, the function and the concrete cell single pathways of the active ingredient from lacticaseibacillus was not clear within anti-infection in the postbiotics research. Here, we compared the biological function of extracellular polysaccharides (EPS) purified from lacticaseibacillus casei (L. casei) and gene editing lacticaseibacillus casei with the CRISPER-Cas9 technology, which were with the ability of antioxidation and anti-inflammation, and the EPS could also inhibit the ROS production within the Porcine Small Intestinal Epithelial Cells-J2 (IPEC-J2). Interestingly, we found that both of EPS and genome editing lacticaseibacillus casei could specifically target the IFN-λ expression in the IPEC-J2, which was beneficial against the PEDV infection in the virus replication and production with the qRT-PCR and indirect immunofluorescence methods. Finally, the STAT3 cell single pathway was stimulated to transcribe IFN-λ with the EPS to elucidate the detailed mechanism of activating type III IFN signals receptor of IL-10R2, which play the function between anti-inflammation and anti-virus in the PEDV infection. Taken together, our research linked a postbiotics of EPS with the antiviral infection of PEDV, which suggest that the lacticaseibacillus itself still have displayed the potential immunomodulatory activities, and highlight the immunomodulatory potential of EPS-producing microbes.

项与 IL-10Rβ 相关的新闻（医药）

2024-01-13

·佰傲谷BioValley

构建肿瘤免疫微环境的15个细胞因子

细胞因子调节肿瘤微环境中各类免疫细胞，影响抗肿瘤免疫反应。1. IL-1βIL-1β是一种有效的促炎细胞因子，参与调节自身免疫性炎症、促炎反应、细胞增殖和细胞分化。这种细胞因子主要由活化的巨噬细胞产生一种pro-IL-1β 的前蛋白，通过炎性Caspase-1（CASP1/ICE）蛋白水解加工成活性形式IL-1β，随后与IL-1受体CD121a/IL1R1和CD121b/IL1R2亚基结合。其他细胞类型产生和分泌IL-1β，促进肿瘤进展。包括脂肪细胞、单核细胞、DC、成纤维细胞、B细胞、TAMs和一些癌细胞等。Immunity. 2019在TME中，IL-1β在乳腺癌等多种实体瘤中巨噬细胞和肿瘤细胞上调表达，可控制肿瘤侵袭，上调原发肿瘤的发生和发展，增加管腔乳腺癌细胞的侵袭性，并通过NF-κB通路增加IL-6的产生，促进肿瘤生长和侵袭性。IL-1β与乳腺癌等肿瘤的不良预后有关。IL-1β是上游细胞因子，抑制恶性肿瘤中IL-1β信号传导，被认为是癌症治疗的有效策略，IL-1β抑制剂Canakinumab尝试进行了非小细胞肺癌的3期临床（CANOPY-A study），但是没有达到主要终点（DFS）（诺华官网https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-canopy-study-evaluating-canakinumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer）。但是目前仍有两项肿瘤相关临床研究在进行，一项是哥伦比亚大学的透明细胞性肾细胞癌（NCT04028245）;另一项是M.D. Anderson Cancer Center的肺癌预防性研究（NCT04789681）。2. IL-2IL-2作为T细胞生长因子被发现（IL-2/IL-2R研究简史及药物开发），在肿瘤微环境肿可以促进T细胞（含Treg）活化、扩增。对IL-2的开发，一直是抗肿瘤免疫的热点，走过了很多的弯路，也获得很多经验。最近罗氏的PD1-IL2v成为新的方向（罗氏领衔PD1-IL2，赛诺菲带队PD(L)1-IL15）。3.IL-6IL-6是一种多功能细胞因子和脂肪因子，显然具有促肿瘤和促炎作用。它最初被确定为B细胞刺激因子-2（B cell stimulating factor-2， BSF-2）和免疫球蛋白产生的诱导剂。IL-6促进Th2分化，同时抑制Th1极化，维持Th1和Th2免疫细胞之间的动态平衡，并调节产生IL-17的Th17细胞与Treg之间的平衡。IL-6由非恶性细胞产生，如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脂肪细胞。在肿瘤微环境中，其主要来源是一些癌细胞、TAMs、髓源性抑制细胞（MDSC）、Th2细胞和CAFs。IL-6是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症和肿瘤免疫的主要参与者。IL-6结合其受体，下游通过JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路传递信号，激活转录。其中STAT3信号通路被认为是癌症炎症的主要途径，在恶性细胞中经常被激活，并在调节肿瘤微环境炎症相关关键基因转录中发挥关键作用。癌症炎症对于抗肿瘤起着双重作用，即具有一定抗肿瘤的作用，但是也促进细胞外基质降解，癌症血管新生，内皮细胞激活，癌症细胞迁移能力增强，这些都给癌症进展和转移的提供了良好的生态位。肿瘤微环境中的IL-6的作用（（Nat. Rev. Immunol. 2018）因此，阻断IL-6，以及靶向IL-6-STAT3轴是一种潜在抗肿瘤治疗策略，可能有益于乳腺癌的治疗。目前有多项托珠单抗治疗肿瘤（尤其是乳腺癌）的临床研究在进行。4. IL-7 IL-7 是IL-2之外另外一种T细胞生长因子，可以促进T细胞等多种免疫细胞活化增殖，有助于根除肿瘤。然而，上皮癌可以异常表达 IL-7Rα 和 IL-7，促进炎症，肿瘤细胞增殖，对化疗产生耐受，导致促肿瘤环境形成。5. IL-8IL-8，也称为CXCL8，是一种促炎趋化因子，由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、成纤维细胞、上皮细胞和血管内皮细胞表达。IL-8被称为中性粒细胞趋化因子，可诱导中性粒细胞和粒细胞募集、脱颗粒和吞噬作用，与肥胖、癌症有关，并可诱导炎症细胞和氧化应激介质募集到局部炎症中以发挥细胞毒性活性。肿瘤微环境中，TAMs、CAFs和一些癌细胞分泌IL-8，可促进多种抑制性免疫细胞（如MDSCs等）募集、增殖和存活，抑制CD8+ T细胞活性，并刺激细胞分泌有助于乳腺癌等进展的其他生长因子。（IL-8促进肿瘤发展，免疫治疗新靶点）IL-8介导肿瘤进展（Pharmacol Ther. 2020 ）使用小分子或抗体阻断CXCL8-CXCR1/2轴，可能会产生抗肿瘤活性。目前还在研的药物是Syntrix Biosystems的SX-682(CXCR1/2抑制剂)，抑制MDSCs招募，联合O药治疗转移性胰腺导管腺癌（NCT04477343）,联合K药治疗治疗转移性黑色素瘤（NCT03161431），单要或联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（NCT04245397）。6. IL-10IL-10被称为人细胞因子合成抑制因子（ cytokine synthesis inhibitory factor），在免疫调节、感染、炎症、自身免疫、移植和肿瘤发生方面具有多种多效性作用。它通过抑制炎性细胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1）的表达，而具有强效抗炎作用，被认为是肿瘤进展中最重要的免疫抑制细胞因子之一。J Exp Med (2020)一般来说，IL-10主要由Th2、Th1、Treg和Th17产生，也可由CD8+ T细胞、单核细胞、巨噬细胞、DCs、B细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞甚至一些肿瘤细胞产生。受体IL-10受体是一种双受体复合物，由IL-10受体1（IL-10R1）和IL-10R2的两个拷贝组成。这两个亚基都属于II类细胞因子受体家族。IL-10R1与IL-10形成特异性高亲和力相互作用，而IL-10R2是一种共享的低亲和力受体。DCs、T细胞、B细胞、NK、Treg细胞和肥大细胞表达IL-10R1，而IL-10R2亚基普遍表达。信号通路在人类中，IL-10首先与IL10R1结合，然后该复合物与IL10R2结合，形成异四聚体（两个IL10R1/两个IL10R2），从而组装IL-10R复合物，这是启动IL-10信号通路的第一步。一旦复合物组装，分别与 IL-10R1 和 IL-10R2 相关的 Jak1 和 Tyk2 被激活并磷酸化IL10R1 亚基的细胞内细胞质尾部，导致STAT3和STAT1或STAT5的募集和磷酸化/激活，STAT3与IL-10信号转导最显著相关，驱动阻断各种炎症通路的抗炎介质的表达。肿瘤微环境IL-10 在调节肿瘤免疫反应，取决于 TME 免疫细胞上表达的 IL-10 受体的数量。IL10主要由肿瘤微环境中M2/TAM、淋巴细胞和癌细胞产生和表达，促进肿瘤生长、血管生成、肿瘤逃逸和转移。此外，IL-10水平增加Treg细胞和巨噬细胞分泌另外一种抑制性细胞因子TGF-β。7. IL-12IL-12是异二聚体促炎细胞因子小家族的成员，主要由APC（DC和活化的巨噬细胞）产生和表达。IL-12刺激先天性和适应性免疫的效应细胞，激活巨噬细胞极化为M1型，并增强TME中的抗肿瘤细胞毒性免疫应答。 Immunity 2019IL-12受体由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2亚基组成，通常在T细胞、NK细胞、NKT细胞、单核细胞、巨噬细胞和DC群体中表达。IL-12与其在靶细胞上表达的受体结合后，JAK2和TYK2促进STAT4的磷酸化和同源二聚化，活化的STAT4诱导转录因子T-box（T-bet）的转录，控制Th1细胞产生IFN-γ，以募集和募集细胞毒性 NK 和 CD8+ T 细胞。T-bet和STAT4下调RORγt，从而限制了Th17和Treg在肿瘤内的产生和增殖。IL-12促进初始CD8+T细胞分化为效应表型，并作为CD8+ T抗凋亡因子，通过释放穿孔素和蛋白水解酶直接破坏微生物和癌细胞。目前有众多的重组IL-12或者IL-12 mRNA在临床阶段。例如ADV/IL-12 治疗转移性非小细胞肺癌（NCT04911166）；NHS-IL12 治疗卡波西肉瘤（NCT04303117）等。8.IL-15IL-15是另外一个非常有前景的抗肿瘤免疫细胞因子，可以刺激T细胞增殖、产生细胞毒性T淋巴细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白以及NK细胞的产生和持续存活。IL-15 受体包括与IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 和 IL-21 共享的 γc亚基，以及与 IL-2 共享的 IL-2Rβ 以及 IL-15 特异性亚基 IL15Rα，该受体通过 JAK1/3 和 STAT5/STAT3 系统发出信号。与 IL-2 相比，IL-15对Tregs没有明显的作用。2022年5月23日，ImmunityBio向FDA递交IL-15超级激动剂N-803的上市申请，与卡介苗联合治疗卡介苗不响应的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC），前期数据显示CR可达70%以上，后因CMO存在问题而上市受阻，目前重新递交上市申请。9. IL-17AIL-17A是参与过敏反应相关的促炎细胞因子。在人类中，IL-17A水平升高与感染、抗菌免疫、慢性炎症性疾病、肥胖和自身免疫性疾病有关。（IL-17与肿瘤免疫，敌人or朋友？）IL-17产生细胞除了经典的Th17细胞之外，现在IL-17产生细胞已经拓展至更大的群体，包括：Th17细胞IL-17+CD8+T细胞γδT17细胞Th1细胞NK细胞中性粒细胞巨噬细胞部分内皮细胞IL-17与肿瘤免疫IL-17来源广泛，因而在抗肿瘤免疫中，作用多样，概括起来，还是同时具有抗肿瘤活性和促肿瘤进展的作用。IL-17产生细胞与肿瘤免疫（Immune Netw. 2020）乳腺微环境中高水平的IL-17A与乳腺癌的高度侵袭性和侵袭性表型有关。IL-17A诱导ERK1/2磷酸化、p38 MAPK和STAT3（IL-6-STAT3）信号通路的激活，并促进肿瘤生长、组织侵袭、组织重塑和基质降解物质（如MMP，包括MMP2和MMP9、迁移、抑制细胞凋亡和血管生成（通过激活VEGF和CXCL8表达）。10.IL-21IL21使用共同的 γc 及其细胞因子特异性 IL-21Rα 链, 调节先天性和适应性免疫反应。IL-21 在 B 细胞分化为浆细胞和T 滤泡辅助细胞（Tfh）的发育中起主要作用; 诱导CD8+ T、NK 细胞激活、抗病毒活性和抗肿瘤活性增强; 可以促进Th17细胞的发育。IL-21R 已被证明在多种造血恶性肿瘤中表达。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤。鉴于其增强 CD8+ T 细胞和 NK 细胞细胞毒性活性的能力，IL-21 已被评估用于治疗癌症。11.IL-23IL-23 是一种异二聚体促炎细胞因子，属于 IL-12 细胞因子家族。这两者有一个共同的p40亚基，该亚基与p35亚基共价连接形成IL-12，或与p19亚基共价连接形成IL-23。它是Th17细胞分化、维持和扩增的关键细胞因子。IL-23主要由DC和巨噬细胞产生，但也由单核细胞、中性粒细胞、先天淋巴细胞、γδ T细胞、B细胞和M2/TAM细胞产生。异二聚体IL-23细胞因子受体由IL12Rβ1（IL-12受体）和IL-23R组成，前者通过酪氨酸激酶-2（tyrosine kinase-2， TYK2）发出信号，后者通过JAK2发出信号以激活STAT3。IL-23受体可在T细胞、NK细胞、NKT细胞、肿瘤细胞中表达，在单核细胞、巨噬细胞和DC细胞群中表达较弱。IL-23 被确定参与肿瘤相关炎症与肿瘤免疫逃逸，可直接影响多种癌前病变和恶性肿瘤。IL-23参与乳腺癌细胞转移，并与较高的乳腺癌肿瘤大小和分期有关。12. IFN-γIFN-γ因其干扰病毒生长的能力而得名，是一种多能细胞因子，在免疫调节、抗微生物/抗病毒宿主防御、过敏、自身免疫性疾病、肥胖和抗肿瘤免疫中发挥有争议的作用。它增强了对炎症分子（TLR配体和TNF）的反应、NK细胞的细胞毒性功能以及M1巨噬细胞的数量，以提供吞噬活性。它是先天免疫应答中的重要自分泌信号，也是适应性应答中的旁分泌信号。在炎症期间，CD4+ Th1细胞是IFN-γ的主要来源，可促进Th1和NK细胞产生IFN-γ。IFN-γ通过促进初始CD4+ T细胞分化为Th1和Th2细胞，增加CD8+ T细胞的杀伤能力并减少Tregs的增殖，触发促炎反应的激活。在DC中，IFN-γ信号通路有助于其成熟、IL-12、IL-1β的产生以及CD4+和CD8+ T细胞的活化。在 TME 中，IFN-γ 的浓度决定了其功能是抗肿瘤还是促肿瘤。高剂量IFN-γ刺激JAK-STAT1信号转导，并可诱导癌细胞死亡和凋亡。然而，宿主浸润细胞或免疫治疗期间在肿瘤部位产生的低剂量IFN-γ可提高肿瘤细胞存活率，通过激活癌细胞中的ICAM1-PI3K-Akt-Notch1信号转导诱导转移风险和EMT转录因子表达。13. TNF-αTNFα 是一种主要的炎性细胞因子和脂肪因子，在高浓度存在时被描述为出血性肿瘤坏死的循环和内毒素诱导因子。它主要由巨噬细胞产生，少部分由 B 和 T（细胞毒性 CD8+ 和 CD4+ Th1）细胞、NK 细胞、肥大细胞、成纤维细胞、破骨细胞、内皮细胞和肌肉细胞产生。它既可以作用于自分泌信号转导，也可以作用于旁分泌信号转导。一般来说，作为一种脂肪因子，它与肥胖有关，促进胰岛素抵抗和2型糖尿病。它参与促炎反应的产生，因为它可以激活和上调400多个炎症基因，并刺激许多不同的细胞反应。TNFα参与乳腺癌细胞存活和/或增殖、促肿瘤、侵袭性、促肿瘤巨噬细胞浸润、CAF表型、炎性趋化因子表达（如C-X-C基序配体8（CXCL8/IL-8））和血管生成，其过度表达通常与侵袭性癌症行为和不良预后有关。TNFα 和 IL-1β 是 TME 中常见的促炎细胞因子。因此，阻断TNFα或其受体可能具有显著的抗肿瘤作用。14. GM-CSFGM-CSF 是一种 23 kDa 的糖蛋白，与由 1 型细胞因子受体家族亚基组成的异二聚体受体结合。GM-CSF 是活化的 T 淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和基质细胞的产物。GM-CSF 刺激中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、巨核细胞和红系细胞系的造血集落形成细胞的存活。GM-CSF刺激抗原呈递给免疫系统，诱导巨噬细胞和 DC 上 II 类 MHC 和 Fc 受体的表达。GM-CSF 刺激中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞介导 ADCC 的能力。GM-CSF在抗肿瘤临床研究阶段，用于治疗黑色素瘤、神经母细胞瘤等。15. TGF-βTGF-β配体几乎由所有细胞类型分泌，包括上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞，它们无活性并储存在肿瘤微环境。 TGF-β信号转导可以抑制良性细胞的细胞生长，但促进癌细胞生长。在良性细胞中，TGF-β可诱导细胞周期停滞、分化、细胞凋亡和自噬，上皮细胞分泌的TGF-β可以抑制基质成纤维细胞和炎症细胞中旁分泌因子的产生。然而，一旦良性细胞转化为癌细胞，TGF-β信号转导通过调节免疫逃逸、纤维化和上皮-间充质转化（EMT）来促进癌症进展。（TGF-β抑制8类免疫细胞--作用重要，成药困难。）参考文献Alberto Mantovani et al, Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity,Immunity. 2019 Apr 16;50(4):778-795. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.012.Jones, S.A.; Jenkins, B.J. Recent Insights into Targeting the IL-6 Cytokine Family in Inflammatory Diseases and Cancer. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 773–789Kristen Fousek et al，Interleukin-8: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression，Pharmacol Ther. 2020 Sep 24;107692.Margarida Saraiva, Paulo Vieira，Anne O’Garra，Biology and therapeutic potential of interleukin-10，J Exp Med (2020) 217 (1): e20190418.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1084/jem.20190418Tait Wojno, E.D.; Hunter, C.A.; Stumhofer, J.S. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity 2019, 50, 851–870Da-Sol Kuen et al，IL-17-Producing Cells in Tumor Immunity: Friends or Foes? Immune Netw. 2020 Feb;20(1):e6本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ········

临床结果免疫疗法临床3期细胞疗法

2023-08-07

·药研网

Review：治疗用细胞因子开发策略

近日，美国国立卫生研究院分子免疫学实验室及免疫中心主任Warren J. Leonard及其团队科学家林建新博士发表了一篇review，整体探讨了治疗用细胞因子及受体特性、信号通路和疗法开发策略。本文将主要分享疗法开发策略部分，分为增强活性和抑制活性两方面。细胞因子及受体细胞因子可控制细胞的发育、分化、生长、存活和死亡；还可产生病理性作用，可促进炎症和/或自免疫疾病。细胞因子包括I型、II型和其他细胞因子家族（包括IL-1、IL-17、TNF 和 TGFβ 家族）。文中主要集中讨论I型和II型细胞因子，以IL-2为主。I 型和 II 型细胞因子都使用JAK-STAT作为主要的信号途径。I 型细胞因子通常与同二聚体或异二聚体受体结合。其他类型细胞因子的受体结构差异更大（图C）。a, Three-dimensional structure of human growth hormone (GH) bound to the homodimeric GH receptor (GHR) (only extracellular domains are included in the solved structure;b, Schematics of receptors for type I and type II cytokine receptor chains. c, Schematic of receptors for a range of cytokines. d, Common γ-chain (γc) family cytokines.e, Structure of IL-2 bound to the high-affinity IL-2 receptor在考虑细胞因子疗法开发时，细胞因子的多效性和冗余性是重要的考虑因素。多效性即它们介导的作用不止一种，通常作用于一种以上的细胞类型；冗余性即两种或两种以上的细胞因子会诱发相似甚至相同的作用。增强细胞因子活性策略延长细胞因子半衰期：融合蛋白、聚乙二醇化天然细胞因子的给药会受到体内半衰期短和毒性等因素的限制，延长半衰期可通过多种方法实现，包括与其他蛋白质（如免疫球蛋白、其 Fc 区域或白蛋白）融合，如先声药业的IL-2突变Fc融合蛋白SIM0278，去年9月以5亿美元授权海外，以及IL4-白蛋白融合药物等。另外聚乙二醇化（PEG化）是几十年来用于延长体内蛋白质半衰期的另一种方法，PEG化可防止降解并限制免疫原性。如礼来/Nektar的NKTR-358，NKTR-358表现出更长的半衰期，并在狼疮小鼠模型中显示出显著疗效。优化细胞因子递送包括：聚合物基质（可植入肿瘤附近的理想部位）；微颗粒（>1 μm），如聚合物微颗粒，包括脂基或固体聚合物微颗粒；纳米颗粒（10-100 nm），具有体积小的独特特性。但这些方法经验有限，有临床试验表明，大脂质体颗粒递送 IL-2 是治疗淋巴瘤和白血病的癌症疫苗的一部分（ NCT02194751 和 NCT01976520）。选择性激活TME中的细胞因子也是可能的。还有研究表明，瘤内注射明矾结合的细胞因子可引发强效的更安全的全身抗癌免疫反应。免疫复合物和免疫细胞因子形成细胞因子-抗细胞因子复合物或免疫复合物，包括细胞因子-抗体融合物，与mAb或抗体片段融合的细胞因子。工程化细胞因子受体/细胞因子-受体对正交细胞因子：改变细胞因子和受体的胞外结构域，但保留胞质结构域，从而保留信号。保留细胞因子和受体的胞外结构域，但改变胞质结构域，从而改变信号。细胞因子突变蛋白影响IL-2Rα或IL-2Rβ界面的突变：突变的位置决定了结果，例如，在 IL-2Rα 界面的 R38、F42、Y45 和 E62处有突变的人 IL-2 二聚体可驱动NK和CD8+ T细胞正常增殖，但会抑制Treg细胞的增殖；而针对N88的突变可减弱与IL-2Rβ 的相互作用，选择性促进Treg细胞增殖。IL-2 超级激动剂和部分激动剂：如氨基酸突变（L80F、R81D、L85V、I86V 和 I92F）的 IL-2 mutein，即使在没有 IL-2Rα 的情况下，也能有效地与 IL-2Rβ 结合。这种 "超级 IL-2"（H9）能扩增 Teff 细胞，而不表现出对 Treg 细胞的偏好。这种方法也适用于 IL-4。此外，还有部分激动剂，如通过酵母表面展示鉴定出的与 IL-10Rβ 结合增强的 IL-10 变体表现出增强的效力，即使在低剂量的 CD8+ T细胞和单核细胞中也具有强大的活性。可溶性细胞因子受体复合物和融合蛋白除了天然细胞因子外，根据细胞因子受体的性质，还可以使用可溶性细胞因子-细胞因子受体复合物或融合蛋白。如IL-2–IL-2Rα复合物、IL-15–IL-15Rα复合物新型细胞因子通过计算机模拟天然细胞因子的结合位点，从头设计新型细胞因子。如设计的新蛋白NL-201不与IL-2Rα 作用，仅与β 和γ结合，跳过α受体将避免免疫抑制和副作用，研究显示这种新蛋白具有低毒性和强抗癌效果，这种方法还用应用于其他细胞因子，但它们与原生蛋白的差异较大，因此抗原性是一个潜在的问题。不同细胞因子间的融合蛋白即结合来自两种不同细胞因子或分子的信号，例如，低剂量IL-2和TNFR2激动剂可以增强Treg细胞活性。此外，免疫因子PD1–IL-2v 通过与 PD1 和 IL-2Rβγ 顺式结合，可更有效地促进干细胞样 CD8+ T细胞的扩增，表现出显著的抗肿瘤效果。替代细胞因子激动剂另一种生成具有细胞因子激动特性分子的方法是使用由可变重链抗体片段（VHH）和/或 scFv 抗体结构域组成的模块化单链双特异性配体。抑制细胞因子策略抗细胞因子/细胞因子受体的抗体部分抗体药物如下表：抑制JAKs和STATs靶向信号分子是调节细胞因子活性的另一种重要方法，以JAK抑制剂和STAT抑制剂为主。靶向蛋白降解剂：PROTAC和KineTACPROTAC适用于靶向信号分子，目前在研的靶向蛋白包括STAT3和四种JAK。另一种细胞因子受体靶向嵌合体——KineTACs，是一种完全重组双特异性抗体，通过KineTACs上的细胞因子和细胞表面的受体结合，通过抗体Fab和靶标结合并形成复合物，该复合物在细胞因子内吞的作用下进入细胞，并在细胞中的溶酶体降解。这种方法已被用于靶向 CXCL11、CXCL12、vMIPII 和 IL-2。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-022-01456-2参考：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-023-00746-x细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群往期推荐荣昌生物Hibody双抗平台及ADC专利中生制药企业梳理TOP20制药公司创新力来源点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

疫苗临床结果临床研究

2023-08-03

·生物谷

Immunity：融合蛋白CiDRE使肺泡巨噬细胞容易受到SARS-CoV-2的侵袭

尽管自COVID-19大流行开始以来就进行了深入研究，但人们对 COVID-19 仍有许多不了解之处，特别是为什么有些病例会如此严重，而另一些病例却相对较轻。如今，在一项新的研究中，来自日本的研究人员尽管自COVID-19大流行开始以来就进行了深入研究，但人们对 COVID-19 仍有许多不了解之处，特别是为什么有些病例会如此严重，而另一些病例却相对较轻。如今，在一项新的研究中，来自日本的研究人员发现了一种基因突变可能使一些患者更容易患上更严重的 COVID-19。他们指出一种特定免疫细胞亚型表达的融合基因转录本会使患者更容易出现严重的 COVID-19 症状。相关研究结果于2023年7月12日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity”。细胞因子风暴（cytokine storm）是一种强烈的免疫反应，可在感染 COVID-19 时发生，给患者带来严重后果。当SARS-CoV-2与ACE2受体结合时，就会发生这种免疫反应，而ACE2受体由多种细胞类型表达，但目前仍不清楚是哪些细胞导致了细胞因子风暴。论文共同第一作者Yuichi Mitsui说，“肺泡巨噬细胞是存在于肺部的免疫细胞，由于其 ACE2 表达量较低，因此一直被认为不容易受到 SARS-CoV-2 的感染。然而，最近的研究已表明，这些细胞确实可能被SARS-CoV-2入侵，并参与促进细胞因子风暴。” 为了确定肺泡巨噬细胞是否确实在严重COVID-19中发挥作用，这些作者分析了感染SARS-CoV-2的仓鼠与未感染仓鼠的基因表达情况。他们随后研究了人类患者的数据，以了解他们在仓鼠身上观察到的结果在临床上意味着什么。图片来自Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.06.013。论文通讯作者Takashi Satoh解释道，“这些结果非常明显。抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）在受感染的仓鼠体内高度上调。重要的是，IL-10能诱导正常肺泡巨噬细胞表达ACE2，使它们容易受到SARS-CoV-2的侵袭。” 对患者样本的分析表明，IFNAR2基因的遗传多态性与COVID-19的严重程度显著相关，IFNAR2基因位于IL10RB（IL-10受体的一个亚基，可放大IL-10信号）附近。这些作者发现在具有 COVID-19 严重性遗传风险的个体中，一种将两个基因融合在一起的通读转录本会产生一种融合蛋白，他们将它命名为“COVID-19 传染性增强双受体（COVID-19 infectivity enhancing dual receptor, CiDRE）”。表达 CiDRE 的肺泡巨噬细胞表达高水平的ACE2，并在 IL-10 存在的情况下遭受SARS-CoV-2大量入侵。这项新的研究表明IL-10和CiDRE的高表达是导致严重COVID-19的潜在危险因素。看来，使用 IL-10R抑制剂和 CiDRE 抑制剂治疗可能有助于预防 COVID-19 患者的细胞因子风暴。此外，首次报道免疫细胞中基于基因型的功能性通读转录本表明，其他通读转录本也可能在免疫细胞中发挥功能性作用。（生物谷 Bioon.com）参考资料： Yuichi Mitsui et al. Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity. Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.06.013.