口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系

2023-12-25

免疫疗法临床结果

12月25日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：牙周炎，结直肠癌，肿瘤治疗，纳米医学，胆固醇，肿瘤微环境，深度学习，乳腺癌，胰腺癌。牙周炎和癌症风险的关联（综述） Periodontology 2000——[18.6] ① 牙周炎及其相关的菌群失调可能导致癌变或肿瘤进展，特别是对于头颈癌和上消化道癌；② 牙周炎主要致癌机制涉及引发炎症、免疫系统和菌群失调，其与非实体瘤、乳腺癌和前列腺癌的流行病学证据需更多数据；③ 未来还需大量机制研究以厘清导致疾病的复杂、多因素的互作，并阐明牙周炎是否会直接促癌，或只是导致多阶段致癌过程发展的全身炎症环境；④ 探究与牙周炎相关的不可培养细菌、病毒、真菌、阿米巴原虫及整个微生物组的机制有重要潜力。【主编评语】近期发表于Periodontology 2000的一篇综述辩证性地分析牙周炎和口腔细菌与不同身体部位癌症发生/进展的相互作用途径和致病机制。头颈癌的高风险与牙周炎有关，这种关系可以通过牙周病原体及其毒素局部促进微生态失调、慢性炎症、免疫逃避以及对上皮细胞的直接（表观）遗传损伤来解释。本文分析的证据强调了牙周炎与癌症发生/发展的可能相关性，并可激发未来更多的研究。（@注册营养师陈彬林）【原文信息】 Periodontitis and risk of cancer: Mechanistic evidence 2023-12-15, doi: 10.1111/prd.12540 Nature子刊：Divarasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C结直肠癌 KRAS G12C结直肠癌 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入29名KRAS G12C阳性结直肠癌 KRAS G12C阳性结直肠癌患者评估Divarasib联合西妥昔单抗安全性和抗肿瘤活性；② 联合用药的安全性与单药Divarasib和西妥昔单抗治疗一致，所有患者都经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），91.6%TRAE为1-2 级，最常见的包括皮疹、腹泻、恶心和呕吐；③ 与单药相比，联合用药抗肿瘤活性进一步改善，缓解率为62.5%，中位应答持续时间为6.9个月，中位无进展生存期为 8.1个月；④ 联合用药较单药KRAS G12C ctDNA水平下降幅度更大。【主编评语】 KRAS G12C突变普遍存在结直肠癌（CRC）中约占4%，且与不良预后相关，虽能被精准检测识别，但目前针对KRAS G12C突变的有效精准靶向治疗依然缺乏。近日，发表在Nature Medicine上的这篇文章，公布了Divarasib联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变转移性CRC 1b期临床研究结果，为未来KRAS G12C CRC治疗带来曙光。（@圆圈儿）【原文信息】 Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial 2023-12-05, doi: 10.1038/s41591-023-02696-8 福建医科大学：或可增强直肠癌放射免疫治疗的新型纳米药物 Advanced Science——[15.1] ① DMPtNPS（一种催化放射增敏剂）和cGAMP（一种STING激动剂 STING激动剂）的组合可以克服直肠癌中的放射耐药性，增强放射免疫疗法（iRT）的疗效；② DMPtNPS和RT的结合对免疫反应产生双向调节作用，可能降低抗肿瘤疗效；③ cGAMP被加载到DMPtNPS中，通过IFN-1依赖途径逆转DMPtNPS和RT对肿瘤免疫微环境的负面影响，促进肿瘤免疫治疗；④ 在双侧肿瘤模型中，RT、DMPtNPS@cGAMP和αPD-1联用在原发部位显示出持久的完全响应，而远处的肿瘤也得到有效控制。【主编评语】直肠癌（RC）可产生缺氧相关放疗抵抗，这严重阻碍了直肠癌对放射免疫疗法（iRT）的反应，需要创新策略来提高RC的放射敏感性和提高iRT的疗效。福建医科大学的吴君心和福州大学的张达合作在Advanced Science发表文章，将STING激动剂 STING激动剂、放射增敏剂DMPtNPS组成纳米药物，可增强RC的放疗效果。（@章台柳）【原文信息】 STING Agonist-Loaded Nanoparticles Promotes Positive Regulation of Type I Interferon-Dependent Radioimmunotherapy in Rectal Cancer 2023-12-08, doi: 10.1002/advs.202307858 苏州大学：新型纳米增敏剂或可用于增强结肠癌放疗？ ACS Nano——[17.1] ① 通过将光敏剂氯e6（Ce6）和叶酸偶联到金纳米颗粒表面，进一步螯合铪（Hf4+），设计制备出含Hf金纳米增敏剂FA-Au-CH，以增强肿瘤放疗；② FA-Au-CH纳米颗粒具有较强的x射线衰减能力，以及Hf能有效吸收x射线能量并将其传递给Ce6生成ROS的能量传递特性；③ FA-Au-CH NPs可通过叶酸受体介导的特异性靶向癌细胞，同时激活放射线增敏和放射线动力学，产生增强的放射线动力学治疗效果，在单次x射线照射下有效产生ROS的光敏效应。【主编评语】如今，多种创新的放射治疗技术，如立体定向放射治疗和低分割放射治疗，已被探索用于根除肿瘤。然而，其临床中的应用受到了累积辐射剂量和缺氧引起的辐射抗性的限制。近日，苏州大学史海斌、程侠菊及团队在ACS Nano发表最新研究，通过将光敏剂氯e6和叶酸偶联到金纳米颗粒表面，进一步螯合铪，设计制备出含Hf金纳米增敏剂FA-Au-CH，可增强结肠癌放射动力学治疗，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Hafnium (Hf)-Chelating Porphyrin-Decorated Gold Nanosensitizers for Enhanced Radio–Radiodynamic Therapy of Colon Carcinoma 2023-12-08, doi: 10.1021/acsnano.3c08068 Nature子刊：用患者的肠道+肿瘤类器官，评估免疫治疗脱靶毒性 Nature Biomedical Engineering——[28.1] ① 将患者来源的肠道类器官和类肿瘤与免疫细胞（PBMC）共培养构建评价TCB（靶向肿瘤和T细胞的双特异性抗体）的靶向非肿瘤组织的毒性，该方法可捕获到传统基于组织的模型无法预测的临床毒性以及TCB反应中的患者间异质性；② 靶向上皮细胞粘附分子的TCB导致健康类器官的细胞凋亡，并且细胞凋亡与T细胞活化、细胞因子释放和上皮内T细胞浸润有关；③ 肿瘤类器官对损伤的抵抗力更强，这可能是由于上皮内T细胞浸润的效率较低。【主编评语】临床前预测癌症免疫疗法的毒性是具有挑战性的，因为肿瘤模型和健康器官通常不能完全重现相关人类抗原的表达。TCB是靶向肿瘤相关抗原的抗体和CD3 T细胞受体的抗体组成的双特异性抗体。Nature Biomedical Engineering近期发表的文章，构建了患者来源的肠道类器官和类肿瘤与免疫细胞（PBMC）共培养体系来评估TCB的脱靶毒性，该体系有助于研究免疫-上皮相互作用以及癌症免疫疗法的临床前和临床发展。（@章台柳）【原文信息】 Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids 2023-12-19, doi: 10.1038/s41551-023-01156-5 GITR和TIGIT免疫疗法对胃肠道肿瘤微环境的调控有差异 Genome Medicine——[12.3] ① 新鲜手术切除胃癌和结肠癌组织，构建离体肿瘤切片培养体系，可保持原始手术切除的细胞类型、转录细胞状态和比例；② GITR激动剂仅限于在细胞毒性CD8 T细胞中增加效应基因表达，功能衰竭的CD8 T细胞对GITR激动剂没有反应；③ TIGIT拮抗剂增加TCR信号传导并激活细胞毒性和功能失调的CD8 T细胞，包括肿瘤抗原反应性CD8 T细胞；④ TIGIT拮抗剂还激活了T卵泡辅助样细胞和树突状细胞，并降低调节性T细胞中的免疫抑制标志物。【主编评语】 Genome Medicine近期发表的文章，发现GITR和TIGIT免疫疗法对患者肿瘤微环境中细胞的调控具有差异。GITR激动剂仅调控细胞毒性CD8 T细胞的效应基因表达，而TIGIT拮抗剂协调涉及CD8 T细胞、T滤泡辅助样细胞、树突状细胞和调节性T细胞的多细胞反应。（@章台柳）【原文信息】 GITR and TIGIT immunotherapy provokes divergent multicellular responses in the tumor microenvironment of gastrointestinal cancers 2023-11-26, doi: 10.1186/s13073-023-01259-3 Nature子刊：胆固醇如何早期驱动结直肠癌发展？ Nature Communications——[16.6] ① 通过分析出现锯齿状息肉和aPKC酶缺乏的肿瘤小鼠，发现胆固醇合成显著上调，提示胆固醇可能是肿瘤发展早期驱动因素；② 当锯齿型肿瘤PKC水平较低时伴随着SREBP2的积累，SREBP2是锯齿癌细胞中上调胆固醇生物合成的驱动因素和标志物；③ PKCλ/ι介导的磷酸化通过TRC8泛素化促进SCAP降解，PKCλ/ι缺失使细胞沉迷于胆固醇生物合成，从而产生可靶向的代谢脆弱性；④ 使用两种胆固醇合成阻断药物组合，可显著降低锯齿息肉和肿瘤后来形成的速率。【主编评语】结直肠癌是一种影响人类健康的常见恶性肿瘤，特别是对于有锯齿状息肉癌前病变的人群，就更要注意相关的癌症风险。近日，威尔·康奈尔医学院研究人员在Nature Communications发表最新研究，通过动物实验发现被称为锯齿状息肉的结直肠癌前病变以及由此产生的侵袭性肿瘤，在很大程度上取决于胆固醇的增加，使用降胆固醇药物可以预防或治疗这类肿瘤，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Enhanced SREBP2-driven cholesterol biosynthesis by PKCλ/ι deficiency in intestinal epithelial cells promotes aggressive serrated tumorigenesis 2023-12-13, doi: 10.1038/s41467-023-43690-5 Lancet子刊：深度学习助力预测大肠癌预后 Lancet Digital Health——[30.8] ① 收集4428名结直肠癌患者切除的组织样本，运用深度学习建立从病例组织切片信息与预后之间的预测模型，将患者分为高、低风险组；② 内部测试集中，高风险评分组的预后比低风险组差，总体生存率的危险比（HR）为4.50，疾病特异性生存率（DSS）的HR为8.35；③ 在1395名患者的测试集中，高风险组的DSS低于低风险组，HR为3.08，在另外两个测试集中，DSS的HR分别为2.23和3.07；④ 基于深度学习的风险评分的预后价值与已确定的临床风险因素无关。【主编评语】准确预测结直肠癌（CRC）患者的预后（即预测生存率）对于个体化治疗和护理至关重要。CRC标本的组织病理切片包含丰富的预后相关信息，但缺乏相关算法来实现这种预测。Lancet Digital Health近期发表的文章，利用深度学习建立了从病理组织切片信息来预测患者预后的模型，可在结直肠癌管理的临床决策中作为一种潜在的预后工具。（@章台柳）【原文信息】 End-to-end prognostication in colorectal cancer by deep learning: a retrospective, multicentre study 2023-12-18, doi: 10.1016/S2589-7500(23)00208-X 国内团队：将瘤内细菌转化为免疫增强剂，对抗三阴性乳腺癌 Journal of the American Chemical Society——[15] ① 将抗生素甲硝唑（MTD）包封在含Fe金属有机框架（MOF），并包被具核梭杆菌衍生的OMV形成OMV@Fe-ZIF-90@M纳米复合材料；② 纳米颗粒OMV@Fe-ZIF-90@M由于同源靶向能力和Fap2凝集素-Gal-GalNAc互作，在肿瘤组织积累增强；③ OMV@Fe-ZIF-90@M响应肿瘤微环境释放抗生素MTD和Fe，抑制肿瘤内细菌并诱导ICD，显著增强免疫原性；④ 死的具核梭杆菌和非细胞OMVs作为增效剂可进一步促进DC细胞成熟和T细胞浸润，提高抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长和转移。【主编评语】三阴性乳腺癌的免疫治疗由于免疫“寒冷”的微环境导致治疗结果不令人满意。具核梭杆菌被发现定植于三阴性乳腺肿瘤中，并能够免疫抑制肿瘤微环境和肿瘤转移。近日，中国科学院长春应用化学研究所蒲芳、任劲松、曲晓刚及团队在Journal of the American Chemical Society发表最新研究，构建了一种细菌衍生的外膜囊泡涂层纳米平台OMV@Fe-ZIF-90@M，该平台能够精确靶向肿瘤组织，双重杀伤具核梭杆菌和癌症细胞，并将瘤内细菌转化为三阴性乳腺癌免疫疗法中的免疫增强剂，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Transforming Intratumor Bacteria into Immunopotentiators to Reverse Cold Tumors for Enhanced Immuno-chemodynamic Therapy of Triple-Negative Breast Cancer 2023-11-21, doi: 10.1021/jacs.3c09472 液体活检或能用于胰腺癌早期检测 Gut——[24.5] ① 鉴定出胰腺导管腺癌（PDAC）的细胞游离DNA中9个位点的甲基化有差异，其可在含124例患者训练集中区分PDAC与健康和结直肠癌对照；② 86例早期PDAC和86例健康对照的测试集中，CA19-9区分早期胰腺癌癌症、健康对照者和慢性胰腺炎的AUC为0.88；③ 加入蛋白质标记物TIMP1、LRG1或9个cfDNA甲基化标记物都显著增加预测区分准确性；④ 40例早期PDAC和40例健康对照验证组中，联合检测9个cfDNA甲基化位点、CA19-9和TIMP1比单独CA19-9有更高区分度。【主编评语】胰腺导管腺癌（PDAC）诊断时常为晚期，液体活检方法可能有助于PDAC的早期发现。Gut近期发表的文章，发现与单独的CA19-9相比，CA19-9、TIMP1和cfDNA甲基化在内的组合提高对早期PDAC的辨别力。（@章台柳）【原文信息】 Protein biomarkers and alternatively methylated cell-free DNA detect early stage pancreatic cancer 2023-12-13, doi: 10.1136/gutjnl-2023-331074 感谢本期日报的创作者：orchid，湖人总冠军，九卿臣，章台柳点击阅读过去10天的日报： 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族 12-19 | 周文/贺艳娟/贾伟/陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤治疗 12-18 | 《自然·综述》年度回顾：晚期大肠癌治疗的新选择 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑 12-16 | 肠道细胞知多少？多文聚焦小细胞中的大学问 12-15 | 今日Science：菌群如何“排挤”病原体？生态学原理探究竟