Metronidazole

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文沿浓度梯度被动扩散穿过细胞的脂质双层膜，被广泛认为是小分子药物吸收的主要机制，尽管已发现少数转运蛋白能促进营养物质和化学物质的扩散，但其作用有限。脂溶性小分子（分子量 ≤ 500 道尔顿）更有可能通过被动扩散穿过细胞膜进入细胞内，而较大的分子（例如分子量 > 800 道尔顿）无法被动穿过质膜，这限制了小分子药物能够作用的范围。但实际上，也有许多大分子药物是能够被细胞吸收的，其中最典型的是蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC），这是一种异双功能化合物，由一个（或多个）靶向目标蛋白的配体和一个 E3 泛素连接酶配体通过连接子（linker）连接而成。PROTAC 能够将目标蛋白和 E3 泛素连接酶拉近，从而导致目标蛋白被泛素化，并在蛋白酶体系统中被降解。因此，PROTAC 为彻底变革传统药物研发提供了绝佳机会，能够以催化方式靶向“不可成药”蛋白或支架蛋白。尽管 PROTAC 分子量大且结构复杂，但有些却出人意料地具有细胞通透性和口服生物利用度。在过去几年里，已有 20 多种口服生物利用度高的 PROTAC 推进到了临床试验阶段。而被动扩散并不能完全解释 PROTAC 的细胞渗透情况。2025 年 4 月 17 日，德克萨斯大学大学圣安东尼奥健康医学中心李宏宇、杜克大学医学中心林慧观、阿肯色大学医学院秦志强等，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras 的研究论文。该研究发现 CD36 介导的内吞作用是大分子药物和极性分子药物跨膜吸收的主要机制，进而提出了“内吞药物化学”（CEMC）策略，将药物分子设计为能够更有效地结合 CD36，从而突破细胞膜对药物分子大小的限制，显著提升大分子药物进入细胞的能力。基于该策略，研究团队设计了 CD36 增强型 PROTAC，显示出更高效的细胞摄取、靶向蛋白降解效率以及更强的抗肿瘤活性。受体介导的内吞作用（endocytosis）是细胞吸收细胞外分子的一种基本方式，尤其是那些太大而无法通过质膜扩散的生物分子。当与内吞膜受体结合时，细胞外分子会触发膜弯曲，从而形成内吞小窝或膜内陷。当分子在内吞溶酶体（endolysosome）中完成内化后，内吞溶酶体的内容物可在细胞内释放，受体则会被循环至细胞表面进行下一轮摄取。在这项新研究中，研究团队发现，CD36 介导的内吞级联反应是大分子（分子量在 543-2245 道尔顿之间）和极性分子的细胞摄取的主要机制。CD36 在体外和/或体内通过 CD36 介导的 EEA1/Rab5 内体级联反应与多种 PROTAC 以及大分子和/或极性小分子药物结合，并促进其摄取和药效。研究团队发现，在前列腺癌淋巴结癌细胞、前列腺癌细胞以及三阴性乳腺癌细胞中敲除 CD36，能够很大程度上阻断这些 PROTAC，以及大分子量和/或高极性的抑制剂（例如雷帕霉素、Rapalink-1、navitoclax、birinapant、tubacin 以及多柔比星）的效果。针对上述发现，研究团队首次提出了“内吞药物化学”（Chemical Endocytic Medicinal Chemistry，CEMC）策略——设计药物分子使其能够更有效地结合 CD36，从而更高效地进入细胞，突破细胞膜对药物分子大小的限制，显著提升大分子药物进入细胞的能力。接下来，研究团队将 CEMC 策略应用于 PROTAC，通过结构修饰策略将 PROTAC 与 CD36 的结合提高了 23 倍，结果显示，这种 CD36 增强型 PROTAC 的细胞摄取、靶向蛋白降解效率以及体外和体内抗肿瘤活性均显著提高，完美解决了大分子药物的渗透难题。这一发现也提示我们，之前许多因吸收不良而无法使用的药物，有望迎来新生。此外，该研究还发现，在前列腺癌患者中，CD36 的表达水平差异很大，其中，CD36 表达水平较高的前列腺癌患者对 PROTAC 疗法 ARV-110 的治疗反应显著更佳。这进一步在临床水平验证了 CD36 的作用，也为不同的患者对抗癌药物反应不同提供了新的解释。该研究的核心发现：基于生物素化探针的靶点捕获技术发现 CD36 是 PROTAC 的膜靶点；CD36 促进分子量在 543-2245 道尔顿之间的大分子进入细胞；CD36 敲低会降低临床阶段的 PROTAC ARV-110 在体外和体内的活性；化学内吞药物（CEMC）策略可提高药效和药物特性。研究团队表示，这项研究发现出乎意料，因为几十年来，研究人员一直认为 500 道尔顿以上的分子无法有效跨膜。因此，参与该研究的团队为证实该发现，均独立重复了数次实验，都验证这些发现的正确性。传统药物开发是一个漫长且昂贵的过程，重点是优化化合物以被动扩散到细胞，要综合考虑并平衡其渗透性、溶解度和稳定性的之间的矛盾特征。而这种细胞内吞药物的新过程代表了一种药物研发范式转变，通过使用膜受体介导的细胞内吞作用来消除这些挑战。论文通讯作者李宏宇教授表示，这项突破性发现让我们不得不重新思考如何处理疗效、药代动力学和毒性作用，相信这一发现最终会改变 FDA 评估和批准新的内吞药物的方式。论文链接：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(25)00386-1设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

一名 8 岁患儿正在接受氨曲南输注治疗。她因为反复发作性膀胱炎住院，之前使用头孢菌素类药物时曾出现轻微过敏反应，但医生综合评估后认为可谨慎使用氨曲南。输注开始后，一切都看似正常。然而，大约 20 分钟后，患儿突然全身瘙痒，接着出现了大片红斑，呼吸也变得急促起来。医护人员迅速察觉到异常，立即停止输注，并对患儿进行紧急救治。经过一系列抢救措施处理后，患儿症状才逐渐缓解。迷雾重重：氨曲南的安全隐患氨曲南作为单环 β - 内酰胺类抗菌药，对革兰阴性菌具有显著的抗菌活性，广泛应用于多种感染性疾病的治疗。然而，其与青霉素类、头孢菌素类药物存在一定化学结构相似性，可能引发交叉过敏反应。尽管这一概率相对较低，约为 1% - 3%，但对于有头孢类药物过敏史的患儿而言，潜在风险不容忽视。值得注意的是，过敏反应的发生机制复杂多样，大多数情况下会在药物输注过程中或输注后短时间内出现，但个别患者也可能在多次用药后延迟发生。这警示我们在临床用药过程中，尤其是使用过敏原可能性较高的药物时，必须时刻保持警惕，密切观察患者的整体状况。警钟长鸣：如何正确使用氨曲南？作为一种单环β-内酰胺类抗菌药，氨曲南主要用于治疗由敏感革兰阴性菌引发的感染。其主要适应症包括：单纯性和复杂性肾盂肾炎、反复发作性膀胱炎、下呼吸道感染、血流感染、皮肤及软组织感染（如手术切口感染、溃疡和烧伤创面感染）、腹腔感染以及妇科感染（如子宫内膜炎、盆腔炎）。针对这些病症，氨曲南有效对抗大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等多种革兰阴性菌。在处理腹腔和妇科感染时，通常需要与甲硝唑等抗厌氧菌药物联合使用以增强疗效。小剂量氨曲南可肌肉注射，大剂量则需静脉给药。静脉滴注时，浓度不得超过 2%，滴注时间应控制在 20 - 60 分钟。对于儿童患者，推荐剂量为每次 30mg/kg，每 8 小时给药一次，严重感染时可调整至每 6 小时一次，但每日最大剂量不宜超过 120mg/kg，并需根据患儿肾功能情况进行适当调整。此外，对于特殊人群在使用氨曲南前，详细了解患者的过敏史至关重要。对于有青霉素、头孢菌素过敏史及过敏体质的患者，即使药品说明书未强制要求皮试，也应考虑进行皮肤敏感性测试，并在用药过程中加强监护。此外，老年人、肾功能不全患者等特殊人群，由于身体机能的特殊性，在使用氨曲南时也需谨慎调整剂量和给药间隔。总之，该案例为我们敲响了临床用药安全的警钟。在面对有药物过敏史的患者时，应严格遵守医院的相关规定和流程，对特殊药物的使用采取更为谨慎的态度。在临床实践中，我们需要进一步加强对氨曲南等特殊药物的使用管理，包括完善皮试规范、强化医护人员培训、优化病历记录与提醒系统等，以最大限度地降低用药风险，保障患者的用药安全。参考资料2024年版国家医保药品目录、药品说明书、临床药师养成记等.来源 | 梅斯医学综合整理编辑 | rayms授权转载及爆料请联络梅斯医学管理员点击下方“阅读原文”   下载梅斯医学APP吧！