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疫苗 | 治疗性人乳头瘤病毒(HPV)疫苗研究进展
2023-04-05
·
CPHI制药在线
疫苗
信使RNA
临床1期
关注并星标CPHI制药在线 目前,预防性人乳头瘤病毒(
HPV
)疫苗研发技术日趋成熟(相关阅读:《预防性人乳头瘤病毒(
HPV
)疫苗研究应用现状》),随着疫苗覆盖率的提高,
HPV
相关疾病的发病率也逐步减少。不过,
晚期和复发的宫颈癌
患者预后仍然较差,死亡率较高,开发
HPV
的治疗性疫苗并用来治疗
HPV 感染
导致的宫颈上皮内损害以及
宫颈癌
成为当前研究的热点。 治疗性疫苗不同于预防性疫苗,其旨在诱导细胞介导的免疫反应,而不是产生中和抗体。
HPV
治疗性疫苗是一类打破
慢性感染
者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答从而治疗
HPV 感染
,阻断由
HPV
引起的癌前病变和促进病变组织消退的新型疫苗。一般来说,治疗性疫苗以多种形式包含
E6
、
E7
抗原,并将这些抗原传递给局部抗原递呈细胞(APCs),进一步通过MHCⅠ类和MHCⅡ类分子刺激抗原表达,从而产生
CD8
+细胞毒性T细胞(CTL)或
CD4
+辅助T细胞(Th)反应。
E6
、
E7
抗原在被
APCs
的MHCⅠ类分子识别之前,先在
APCs
被蛋白酶加工、消化成更小的肽段。重要的是,并不是所有的这些肽段都能成功加载到 MHC分子进而被特异性的T 细胞识别。只有一些含有特定抗原表位的肽段能高亲和力地结合到MHC分子,并与能引起免疫反应的特异性T 细胞的
受体(TCR)
发生相互反应。目前,大多数治疗性HPV疫苗致力于诱导
E7
抗原的免疫反应,因为在临床前模型中,
E7
抗原免疫反应性比
E6
抗原更好。 治疗性HPV疫苗研究现状 在
HPV慢性感染
导致宫颈上皮内损害以及癌变的过程中,通常存在致癌蛋白
E6
、
E7
的持续表达。所以目前存在多种针对靶抗原
E6
、
E7
的治疗性疫苗,其疫苗类型包括活载体疫苗、蛋白或多肽疫苗以、核酸疫苗以及细胞疫苗等,且不少疫苗的研发工作已进入临床前模型和临床试验阶段。 1、活载体细菌减毒疫苗 活载体疫苗分为细菌或病毒载体疫苗。这些载体在机体内复制,促进了抗原的传播。活载体疫苗有很高的免疫原性,可以产生强烈的细胞和体液免疫反应。他们还可以将
E6
、
E7
抗原递呈给抗原递呈细胞(APCs),促进主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ和Ⅱ类分子识别抗原。但是,活载体疫苗有潜在的安全风险,尤其是在免疫力低下的人群中。此外,重复接种相同的活载体疫苗后,产生的免疫反应疗效是有限的。 细菌载体主要包括单核细胞增多性李斯特菌( Listeria monocytogenes,Lm) 、乳杆菌属和沙门菌等。李斯特菌是一类革兰阳性胞内病原体,可诱发固有免疫和获得性免疫,对病毒和寄生虫的感染起到保护机体的作用,作为载体在免疫治疗中具有以下优势:其一可感染巨噬细胞而不被其捕获,具有在 MHC I 和 MHC II 途径中递送抗原的能力,其二通过分泌李斯特菌溶血素( listeriolysin,LLO) 来逃脱吞噬体的吞噬作用。Lm 是一类应用广泛和具有代表性的载体,目前基于Lm 的疫苗已经在大量的临床试验中开展,ADXSⅡ-001 是一种基于
HPV16 E7
抗原的灭活减毒李斯特菌载体疫苗,可用于治疗HPV相关的
口咽癌
、
宫颈癌
和
高级别宫颈上皮内瘤变
患者。干酪乳酸杆菌( Lactobacillus casei,L. casei) 是另一种常见的细菌载体,在疫苗制备过程中,编码
HPV-E7
的基因被转导至L.casei 表达 E7 蛋白,可被黏膜中APCs识别并递呈给CTLS而诱发细胞免疫。 病毒载体主要包括腺病毒、腺相关病毒、α病毒、慢病毒和牛痘病毒等,通过基因工程方法担载编码HPV
E6
/
E7
的基因序列而发挥递送靶抗原的作用。
TG4001
是一种基于重组修饰牛痘病毒( modified vaccinia virus Ankara,MVA) 为载体的疫苗,在一项临床试验中被用于治疗 HPV-16相关性 CIN2/3的患者。RNA 复制子疫苗的制备是利用 RNA α 病毒作为载体,该类病毒包括辛德毕斯病毒(Sindbis virus,SIN)、委内瑞拉猪脑炎病毒( Venezuelan equine encephalitis virus,VEE) 和塞姆利基森林病毒( Semliki forest virus,SFV)。RNA 复制子能够自我复制,从而诱发抗原的持续表达和增加免疫原性。 2、蛋白或多肽疫苗 多肽和蛋白质疫苗中的多肽和蛋白质组分是从HPV 抗原分离出来的,经由树突状细胞(DCs)处理后,被递呈给 MHCⅠ或Ⅱ类分子,能有效刺激
CD8
+或
CD4
+T细胞的免疫应答。多肽和蛋白质疫苗安全稳定,易于生产,显示了巨大的应用前景。 蛋白疫苗免疫原性较弱,主要通过 MHC II 路径递呈抗原诱发抗体产生,而不是产生 CTL 的免疫应答。近几年来开展的研究主要关注
TA-CIN
、
GTL001( ProCervix)
和
TVGV-1
等蛋白疫苗。TACIN 是一种 HPV-16-
E6
/
E7
/L2 融合蛋白疫苗,通过联合使用佐剂(
GPI-0100
) 和
顺铂
,在
HPV-16 E6
/
E7
阳性的小鼠模型中诱导了治疗性免疫应答。
GTL001
是一种将重组 HPV-16/18-E7 蛋白融合至无催化活性的
百日咳
博德杆菌CyaA中的治疗性疫苗。一项 I期试验结果表明,在具有正常细胞学形态的
HPV-16/18 感染
的女性患者中,间隔6周皮内注射一次 600μg
GTL001
,并在注射部位联合局部使用咪喹莫特软膏,经过两次治疗能有效清除 HPV-16 /18。
TVGV-1
是一种基于HPV-16
E7
抗原的融合蛋白,在临床前试验中联合佐剂(
GPI-0100
和 CpG 寡聚核苷酸) 诱导了强烈的抗原特异性 T 细胞免疫应答。 多肽疫苗免疫原性弱,常需借助一些免疫佐剂或脂质体来增强其治疗效能。多肽类疫苗呈MHC特异性,在治疗之前需确定患者抗原的特定表位。肽类疫苗种类繁多,其核心是使用
HPV-16 E6
和/或
E7
的多肽作为抗原,代表性的疫苗主要包括 PepCan、
HPV16-SLP
、
GL-0810
、
PDS0101
和
DPX-E7
E7
等。PepCan 包含四种合成性多肽,并添加了白色念珠菌提取物作为佐剂,可通过皮内注射进行接种。
HPV16-SLP
是一种合成的长肽链疫苗,研究认为,在 HPV-16
E6
/
E7
阳性的 CC 患者中,使用
卡铂-紫杉醇
化疗以后再进行该疫苗接种可促进疫苗诱导的 T 细胞反应。
GL-0810
是一种 HPV-16 特异性多肽疫苗,制备过程中添加了粒-巨噬细胞集落刺激因子和Montanide 佐剂,用于皮下接种治疗
头颈部复发/转移性鳞状细胞癌
。
PDS0101
是基于 HPV-16 E6 /E7 多肽开发,其在高危型
HPV 感染
和
CIN 1
女性患者中的治疗安全性和耐受性正在评估中( NCT02065973,I 期)。此外,
DPX-E7
E7
也正应用于HPV-16
E7
和
HLA-A*02 阳性的口咽癌
、
CC
和
肛门癌
( NCT02865135,Ib /II期) 患者的临床试验中。 3、核酸疫苗 核酸疫苗包括DNA 和RNA 疫苗,可以多次接种。DNA 疫苗的优点是安全、稳定及易批量生产,比RNA 疫苗在细胞内的抗原表达持续时间更长,常用于肌肉注射。其缺点主要是在肌注过程中,容易被心肌细胞摄取,阻断了诱导持续的免疫原性。此外,递送的DNA体内转染效率有限,故免疫原性较弱。随着基因工程技术的发展,可以在载体抗原序列上加上辅助因子促进序列的有效表达。趋化性抗原
DNA
疫苗是一种新型
DNA
肿瘤疫苗。将HPV16E7基因与趋化因子
SLC
和IgG的Fc片段融合表达,
SLC
可吸引DC,T、B 淋巴细胞,并且 DC 细胞通过 Fc 受体可高效捕获融合抗原,促进抗原提呈作用。该DNA疫苗能通过
CD4
+和
CD8
+T细胞依赖途径诱发强烈的抗肿瘤免疫反应。另一种pNGVL4a-CRT/
E7
疫苗由编码
HPV16
E7
与钙网蛋白Calreticulin(CRT)序列的 pNGVL4a 表达载体构成。
CRT
是
热休克蛋白
家族成员之一。该疫苗可用于治疗
高级别宫颈上皮内瘤变
,32例HPV16阳性的CIN2/3患者参加的初步研究显示该疫苗具有可行性、安全性、良好的耐受性和潜在的临床价值。此外,在 HPV16 和 HPV18 阳性 CIN2/3 期患者中开展的随机双盲Ⅱb临床试验显示,编码HPV16和
HPV18 E6
和
E7
基因片段的DNA疫苗
VGX-3100
是第一个对HPV16 和HPV18 阳性CIN 2/3 期患者有效的治疗性疫苗,可用于CIN2/3患者的非手术治疗。 与DNA 疫苗相比,RNA 疫苗不会被整合到宿主的染色组中,亦不会诱导细胞转化, 但是其不够稳定。目前,尚未有开展RNA 疫苗治疗HPV 相关性疾病的临床试验相关报道。 4、细胞疫苗 基于
HPV16/18 E7
抗原的树突状细胞疫苗的安全性和免疫原性在Ⅰ期临床试验得到证实,已进入Ⅱ期临床试验阶段。有学者给予10例IB或ⅡA的
宫颈癌
患者重组的
HPV16
/18
E7
抗原冲击致敏的自体DC,免疫后发现在受试者体内均产生了
E7
的特异性
CD4
+T 细胞反应并产生了抗体反应。此外,过继细胞免疫治疗技术也不断发展,研究结果显示,9例
转移性宫颈癌
患者注入
肿瘤
浸润性T淋巴细胞后,有2例患者病变完全消退。 用疫苗进行免疫治疗是一种很有前景的
癌症
治疗方法,在宫颈病变及
宫颈癌
患者中,治疗性疫苗的使用与癌变前损害的转归以及临床预后密切相关。与传统治疗相比,治疗性疫苗有巨大优势和可行性,具有良好的发展前景。
HPV
治疗性疫苗研究进展相对缓慢,还处于动物实验或临床试验研究阶段。治疗性疫苗的机制比较复杂,例如
肿瘤
患者往往免疫功能低下,疫苗可能难于有效激活免疫系统,另外疫苗的安全性,
肿瘤
细胞和受
HPV感染
细胞的免疫逃逸也是必须考虑的问题。 参考资料 [1]封婕,高玲娟,许豪勤,吴玉璘,林宁,闫林萍,钟天鹰.
HPV
治疗性多肽疫苗的研究进展[J].中国计划生育学杂志,2018,26(01):63-69. [2]曾明,邓列华.
HPV感染
治疗性疫苗新进展[J].皮肤科学通报,2020,37(04):369-374+4. [3]赵爽, 赵方辉.
HPV
治疗性疫苗研究进展[J]. 中华预防医学杂志, 2018, 52(5):5. 作者简介:小米虫,药品质量研究工作者,长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作,现就职于国内某大型药物研发公司,从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
子宫颈发育不良
乳头状瘤病毒感染
胆管上皮癌
[+8]
靶点
E6
HPV E7
CD8
[+8]
药物
Compound E6(中国人民解放军第三军医大学)
E7 toxoid
Tipapkinogene sovacivec
[+11]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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