ISA-101

癌症，一直是全球健康的重大威胁，每年都有大量新发病例和死亡案例。近年来，癌症免疫疗法取得了一定进展，其中癌症疫苗备受关注。今天，咱们就从专业角度，深入浅出地聊聊癌症疫苗那些事儿。 一、癌症疫苗是什么？能发挥什么作用？ 癌症疫苗和我们平常打的预防传染病的疫苗不太一样，它主要有两种类型：治疗性疫苗和预防性疫苗。预防性疫苗主要用于肿瘤未发生的人群，像人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、乙肝病毒（HBV）疫苗，能刺激免疫系统产生抗体和免疫记忆细胞，降低患癌风险。比如，大规模研究显示，四价 HPV 疫苗能让浸润性宫颈癌的发病率降低一半呢。 治疗性疫苗则是在癌症发生后使用，目的是诱导机体产生强大的细胞免疫反应，消灭已有的癌细胞，还能建立长期的免疫记忆，预防癌症复发。像首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的树突状细胞（DC）疫苗 Sipuleucel-T，就是治疗性疫苗的代表。二、癌症疫苗的工作原理1.选择合适的抗原 肿瘤细胞有个特点，就是异质性很强，不同患者的肿瘤细胞，甚至同一肿瘤内部的细胞都有差异。这就给癌症疫苗的设计带来了挑战，选对合适的抗原至关重要。肿瘤抗原一般分为肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs）。 TAAs 是在肿瘤中异常表达的 “自身抗原”，虽然它方便大规模生产疫苗，但由于人体对自身抗原存在免疫耐受，所以疫苗疗效会受限制，而且还可能有脱靶毒性。TSAs，比如病毒癌蛋白和新抗原，特异性和免疫原性都很高。不过，新抗原高度个体化，这使得疫苗研发在复杂性、可行性和成本方面都面临难题。 新抗原来源广泛，像基因组的各种变化，转录、翻译过程的异常，还有蛋白质的修饰等都能产生新抗原。确定新抗原需要经过复杂的流程，包括基于人类白细胞抗原（HLA）分型预测、筛选候选新抗原，最后还要验证其免疫原性。2.激活免疫系统 接种癌症疫苗后，身体里的免疫细胞就开始行动啦。先天免疫细胞，像自然杀伤（NK）细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，会用模式识别受体快速识别疫苗中的外来物质，启动免疫反应。抗原呈递细胞（APCs），尤其是树突状细胞（DCs），会捕获、处理抗原，并呈递给 T 细胞。 DCs 可是免疫反应的关键角色，它能分为不同的亚型，各有各的功能。比如，cDC1s 擅长激活 CD8+ T 细胞，cDC2s 则在启动 CD4+ T 细胞方面发挥重要作用。T 细胞被激活后，会分化成效应细胞，像 CD4 + 辅助性 T 细胞、CD8 + 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）和记忆 T 细胞，它们会一起去攻击肿瘤细胞。 3.佐剂和给药途径的影响 佐剂能增强癌症疫苗的效果，它可以模仿病原体相关分子模式，触发免疫反应，还能延长抗原的作用时间，帮助抗原更好地被递送到免疫细胞。常见的佐剂有铝盐、TLR 激动剂、细胞因子等。 给药途径也很有讲究，不同的给药方式，比如肌肉注射、皮下注射、静脉注射等，对疫苗疗效、免疫反应和安全性都有不同影响。皮下注射可能更有利于纳米颗粒输送到引流淋巴结，引发更多新抗原特异性 T 细胞；静脉注射则能让疫苗更快地到达全身，介导肿瘤消退。选择给药途径时，要综合考虑疫苗类型、期望的免疫反应、肿瘤位置和患者状况等因素。 三、不同类型的癌症疫苗1.肽疫苗 肽疫苗生产简单、毒性低、特异性高，但免疫原性低、半衰期短，还存在 HLA 限制。短肽虽然能和 MHC-I 分子结合，但可能无法提供足够的共刺激信号，导致免疫无反应或耐受。不过，像 SurVaxM 这种针对存活素的肽疫苗，联合 GM - CSF 和替莫唑胺使用时，能延长新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期。 2.核酸疫苗 核酸疫苗包括 DNA 疫苗和 RNA 疫苗，它们能引发强烈的体液免疫反应。DNA 疫苗稳定、易于制造，但免疫原性和转染效率低，还有基因整合的风险。RNA 疫苗则具有安全性高、生产效率高的优点，但稳定性差、体内递送困难。mRNA 疫苗在新冠疫情期间大放异彩，在癌症治疗方面也展现出潜力，像 mRNA - 4157（V940）这种个性化疫苗，能有效降低黑色素瘤患者的复发或死亡风险。 3.病毒疫苗 病毒疫苗种类多样，包括致癌病毒疫苗、复制缺陷型病毒载体疫苗和溶瘤病毒（OVs）疫苗。致癌病毒疫苗多用于预防，像 HPV 和 HBV 的病毒样颗粒（VLP）疫苗已经在市场上广泛应用。复制缺陷型病毒载体疫苗，如 TG4010，能提高晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。溶瘤病毒疫苗则能选择性地在肿瘤细胞中复制并摧毁肿瘤细胞，同时激活免疫系统，像 T - VEC 就已获批用于治疗晚期黑色素瘤。 4.细胞疫苗 细胞疫苗主要有肿瘤细胞疫苗和 DC 疫苗。肿瘤细胞疫苗利用整个肿瘤细胞或其成分作为抗原，能克服 HLA 限制，但肿瘤细胞的免疫原性低，需要进行处理。DC 疫苗则能直接激活 T 细胞，效果显著，像 Sipuleucel - T 就延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期。 5.新抗原疫苗 新抗原疫苗是癌症免疫治疗的前沿领域。它能针对肿瘤的特定突变，激发强大的免疫反应。像 Neovax 这种针对黑色素瘤患者的长肽新抗原疫苗，能诱导产生持久的记忆 T 细胞反应。新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用，在很多试验中都取得了不错的效果。 四、癌症疫苗面临的挑战1.肿瘤的抵抗机制 肿瘤可不会乖乖等着被消灭，它会通过各种机制来抵抗癌症疫苗。从肿瘤自身来说，它可以改变细胞因子和趋化因子的表达，影响抗原呈递，还能通过突变来逃避免疫识别。肿瘤周围的微环境也很重要，里面的调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞会抑制免疫反应，帮助肿瘤细胞存活和转移。2.临床效果的差异 虽然很多癌症疫苗在临床试验中能激发免疫反应，但大多数在大型 III 期试验中，还没能取得持久的反应或显著的临床疗效。这可能和肿瘤负荷高、免疫抑制性的肿瘤微环境有关，尤其是晚期或不可切除的肿瘤患者，治疗难度更大。五、组合疗法带来新希望 为了提高癌症疫苗的疗效，研究人员尝试将其与其他治疗方法联合使用。化疗和放疗能缩小肿瘤体积，诱导肿瘤细胞死亡，释放出肿瘤抗原，还能增加 MHC 分子的表达，增强免疫反应。免疫检查点抑制剂和癌症疫苗联合使用，能重新激活疲惫的 T 细胞，提高免疫反应的强度，比如 nivolumab 与 ISA101 联合使用，能让 HPV 16 阳性实体瘤患者的反应率翻倍。此外，靶向疗法、单克隆抗体和小分子药物等与癌症疫苗联合，也能从不同角度抑制肿瘤生长，调节免疫反应。 六、未来展望 癌症疫苗的研究已经取得了不少进展，但还有很长的路要走。目前，新抗原疫苗和 mRNA 疫苗平台逐渐走向临床应用，展现出巨大的潜力。不过，个性化疫苗的生产成本高，限制了它们的广泛应用。在组合疗法方面，虽然有前景，但还缺乏标准化的药物选择标准。 随着科技的不断进步，像单细胞测序和高分辨率成像等技术，能让我们更深入地了解肿瘤微环境，为优化疫苗设计提供新的思路。未来，我们期待能开发出更有效的癌症疫苗，克服当前的挑战，为癌症患者带来更多的希望。 癌症疫苗的发展虽然面临诸多挑战，但也充满了机遇。相信在科研人员的不断努力下，癌症疫苗会在癌症治疗中发挥越来越重要的作用，为攻克癌症带来新的曙光。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。