多款靶向 PTH1R 的药物获批上市

2023-12-13

上市批准临床1期申请上市

最新资讯近日，多款靶向 PTH1R 的治疗性药物获批上市或提交上市申请。当地时间12月11日，Ascendis Pharma Inc. 宣布，美国 FDA 已接受公司重新提交的帕罗培特立帕肽（palopegteriparatide, TransCon PTH）PTH）用于治疗成年甲状旁腺功能减退症患者的新药申请。公司重新提交的申请属于完整的二类答复，并将处方药用户费法（PDUFA）的目标日期定为 2024 年 5 月 14 日。TransCon PTH PTH 是由 Ascendis Pharma 原研开发的一款在研 PTH 激素原药，是一种 mPEG 化修饰甲状旁腺激素 (PTH 1-34)，每日一次注射，可持续释放活性 PTH，目前正在开发用于治疗成人甲状旁腺功能减退症。(Ascendis Pharma: 甲状旁腺功能减退症临床进展) “我们很高兴 FDA 能继续审查 TransCon PTH，并期待在审查期间与该机构合作。鉴于甲状旁腺功能减退症患者的大量需求尚未得到满足，我们将继续致力于尽快为美国患者提供TransCon PTH PTH。” Ascendis Pharma总裁兼首席执行官Jan Mikkelsen表示靶向 PTH1R 的治疗药物甲状旁腺激素1型受体1 (PTH1R) 属于 Class B G蛋白偶联受体家族成员，该受体可被两种不同的内源性多肽激动剂激活，即甲状旁腺激素（PTH）和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP)，并激活 Gs、Gq 和 β-arrestin，从而调节多种信号通路并发挥不同的生物效应。当地时间11月21日，Apotex 公司宣布美国 FDA 批准公司的 Teriparatide 注射液用于治疗骨质疏松症。Teriparatide 注射液以单支患者使用预灌封笔的形式供应，每支笔含250 mcg/mL，每次20 mcg。无独有偶，11月17日，美国 FDA 还批准了 Teva Pharmaceuticals公司的 Teriparatide 注射液上市，同样用于治疗骨质疏松症。Teriparatide 是一款重组多肽，是天然人体甲状旁腺激素的合成形式。这种药物可以帮助人体形成新骨，增加骨矿密度和骨强度。根据智慧芽新药情报库统计，全球合计获批上市19个 Teriparatide 产品，主要用于治疗骨质疏松症。除此之外，也用于女性绝经期后骨质疏松症或骨折。Abaloparatide是由 Ipsen SA 公司原研开发的一款甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的N端类似物，也是甲状旁腺激素1型（PTH1R）受体的激动剂。它也是一种合成的34个氨基酸肽，与人甲状旁腺激素1-34 和人 PTHrP 1-34 有41%的同源性。2017年在美国获批上市后，分别在日本、欧盟等国家和地区获批用于治疗骨质疏松和绝经期后骨质疏松。目前有两款靶向 PTH1R 用于临床治疗甲状旁腺功能减退症的候选药物，处于临床1期研究阶段，分别是MBX 生命科学的PTH1R 激动剂 MBX-2109 和 Chugai 制药的PTH1R 激动剂 PCO-371 。2016年，Chugai 制药在《自然-通讯》杂志撰文，发表了公司开发的一款用于治疗甲状旁腺功能减退症的口服活性小分子 PTHR1 激动剂 PCO-371。PCO371 是一种新型口服活性小分子，可作为 PTHR1 的完全激动剂。给骨质疏松大鼠口服 PCO371 可显著增加骨转换率，但骨量的增加有限。在低钙血症大鼠中，PCO371 可恢复血清钙水平而不增加尿钙，其效果比注射 PTH 更强、更持久。这些结果表明，PCO371 可以为包括甲状旁腺功能减退症在内的 PTH 相关疾病提供一种新的治疗选择。今年7月11日，GPCR新药研发初创公司 Septerna 宣布，公司获得1.5亿美元B轮融资，以推进新型GPCR靶向药物管线开发。根据新闻公告，本轮融资款项将用于支持以 PTH1R 为靶点的先导项目的开发和临床机制验证 (再看GPCR新药开发新贵：Septerna)。再看GPCR新药开发新贵：Septerna骨质疏松症骨质疏松症是一种主要由骨密度减少和骨微结构破坏引起的骨骼疾病，使骨头变得脆弱和容易骨折。骨质疏松症的主要症状包括骨折易发、身高缩短、背部疼痛和体重下降等。骨质疏松症治疗的目标是预防骨折。目前，临床开发治疗骨质疏松症的靶点主要包括 PTH1R、RANKL、ER、ERα、CALCR等。Bisphosphonates 是应用最广泛的抗骨质吸收药物，可将骨转换标志物降至绝经前的低浓度，并降低骨折率（椎骨骨折率降低 50%-70%，非椎骨骨折率降低 20%-30%，髋骨骨折率降低约 40%）。双膦酸盐能与骨矿物质紧密结合，并能在数月至数年内消除作用。Denosumab 是一种针对 RANKL 的单克隆抗体，能有效抑制破骨细胞的发育和活性。地诺单抗每 6 个月皮下注射一次。地诺单抗的抗骨折效果与双膦酸盐相似，但在最后一次注射 7 个月后，抗骨质吸收效果会明显减弱，这可能会导致椎体骨折反弹。Romosozumab 是一种抗硬骨素单克隆抗体，可刺激骨形成并抑制骨吸收。Romosozumab 每月皮下注射一次，疗程为 1 年。头对头研究表明，与抗骨质吸收药物相比，同化制剂具有更强的抗骨折疗效，骨密度的增加幅度也更大。同化制剂的效果是短暂的，因此需要过渡到抗骨质吸收药物。合成代谢药物、抗骨吸收药物和停药期的最佳循环策略仍有待确定。以上文章来源于GPCR drug diacovery，作者段思研本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表相关疾病治疗立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。