PTHrP

最新资讯近日，多款靶向 PTH1R 的治疗性药物获批上市或提交上市申请。当地时间12月11日，Ascendis Pharma Inc. 宣布，美国 FDA 已接受公司重新提交的帕罗培特立帕肽 （palopegteriparatide, TransCon PTH）用于治疗成年甲状旁腺功能减退症患者的新药申请。公司重新提交的申请属于完整的二类答复，并将处方药用户费法（PDUFA）的目标日期定为 2024 年 5 月 14 日。TransCon PTH 是由 Ascendis Pharma 原研开发的一款在研 PTH 激素原药，是一种 mPEG 化修饰甲状旁腺激素 (PTH 1-34)，每日一次注射，可持续释放活性 PTH，目前正在开发用于治疗成人甲状旁腺功能减退症。(Ascendis Pharma:  甲状旁腺功能减退症临床进展) “我们很高兴 FDA 能继续审查 TransCon PTH，并期待在审查期间与该机构合作。鉴于甲状旁腺功能减退症患者的大量需求尚未得到满足，我们将继续致力于尽快为美国患者提供TransCon PTH。” Ascendis Pharma总裁兼首席执行官Jan Mikkelsen表示靶向 PTH1R 的治疗药物甲状旁腺激素1型受体1 (PTH1R) 属于 Class B G蛋白偶联受体家族成员，该受体可被两种不同的内源性多肽激动剂激活，即甲状旁腺激素（PTH）和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP)，并激活 Gs、Gq 和 β-arrestin，从而调节多种信号通路并发挥不同的生物效应。当地时间11月21日，Apotex 公司宣布美国 FDA 批准公司的 Teriparatide 注射液用于治疗骨质疏松症。Teriparatide 注射液以单支患者使用预灌封笔的形式供应，每支笔含250 mcg/mL，每次20 mcg。无独有偶，11月17日，美国 FDA 还批准了 Teva Pharmaceuticals公司的 Teriparatide 注射液上市，同样用于治疗骨质疏松症。Teriparatide 是一款重组多肽，是天然人体甲状旁腺激素的合成形式。这种药物可以帮助人体形成新骨，增加骨矿密度和骨强度。根据智慧芽新药情报库统计，全球合计获批上市19个 Teriparatide 产品，主要用于治疗骨质疏松症。除此之外，也用于女性绝经期后骨质疏松症或骨折。Abaloparatide是由 Ipsen SA 公司原研开发的一款甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的N端类似物，也是甲状旁腺激素1型（PTH1R）受体的激动剂。它也是一种合成的34个氨基酸肽，与人甲状旁腺激素1-34 和人 PTHrP 1-34 有41%的同源性。2017年在美国获批上市后，分别在日本、欧盟等国家和地区获批用于治疗骨质疏松和绝经期后骨质疏松。目前有两款靶向 PTH1R 用于临床治疗甲状旁腺功能减退症的候选药物，处于临床1期研究阶段，分别是MBX 生命科学的PTH1R 激动剂 MBX-2109 和 Chugai 制药的PTH1R 激动剂 PCO-371 。2016年，Chugai 制药在《自然-通讯》杂志撰文，发表了公司开发的一款用于治疗甲状旁腺功能减退症的口服活性小分子 PTHR1 激动剂 PCO-371。PCO371 是一种新型口服活性小分子，可作为 PTHR1 的完全激动剂。给骨质疏松大鼠口服 PCO371 可显著增加骨转换率，但骨量的增加有限。在低钙血症大鼠中，PCO371 可恢复血清钙水平而不增加尿钙，其效果比注射 PTH 更强、更持久。这些结果表明，PCO371 可以为包括甲状旁腺功能减退症在内的 PTH 相关疾病提供一种新的治疗选择。今年7月11日，GPCR新药研发初创公司 Septerna 宣布，公司获得1.5亿美元B轮融资，以推进新型GPCR靶向药物管线开发。根据新闻公告，本轮融资款项将用于支持以 PTH1R 为靶点的先导项目的开发和临床机制验证 (再看GPCR新药开发新贵：Septerna)。再看GPCR新药开发新贵：Septerna骨质疏松症骨质疏松症是一种主要由骨密度减少和骨微结构破坏引起的骨骼疾病，使骨头变得脆弱和容易骨折。骨质疏松症的主要症状包括骨折易发、身高缩短、背部疼痛和体重下降等。骨质疏松症治疗的目标是预防骨折。目前，临床开发治疗骨质疏松症的靶点主要包括 PTH1R、RANKL、ER、ERα、CALCR等。Bisphosphonates 是应用最广泛的抗骨质吸收药物，可将骨转换标志物降至绝经前的低浓度，并降低骨折率（椎骨骨折率降低 50%-70%，非椎骨骨折率降低 20%-30%，髋骨骨折率降低约 40%）。双膦酸盐能与骨矿物质紧密结合，并能在数月至数年内消除作用。Denosumab 是一种针对 RANKL 的单克隆抗体，能有效抑制破骨细胞的发育和活性。地诺单抗每 6 个月皮下注射一次。地诺单抗的抗骨折效果与双膦酸盐相似，但在最后一次注射 7 个月后，抗骨质吸收效果会明显减弱，这可能会导致椎体骨折反弹。Romosozumab 是一种抗硬骨素单克隆抗体，可刺激骨形成并抑制骨吸收。Romosozumab 每月皮下注射一次，疗程为 1 年。头对头研究表明，与抗骨质吸收药物相比，同化制剂具有更强的抗骨折疗效，骨密度的增加幅度也更大。同化制剂的效果是短暂的，因此需要过渡到抗骨质吸收药物。合成代谢药物、抗骨吸收药物和停药期的最佳循环策略仍有待确定。以上文章来源于GPCR drug diacovery，作者段思研本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表相关疾病治疗立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

G-蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）是细胞表面受体家族中最大的一类，调控着人体各种生命活动且与疾病密切相关，有超过30%的药物作用于 GPCR。而B类GPCRs是一类重要的多肽激素受体，包括胰高血糖素受体（GCGR）、胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)、葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽受体（GIPR）和甲状旁腺激素受体1（PTH1R）等在内的共15个激素受体，它们主要通过调节多肽类激素的信号传导来调控多种生理功能，包括血糖调节、骨代谢、胃肠道功能、神经调节和生长调节等，并涉及许多疾病的发病机制，如糖尿病、骨质疏松症和癌症等，因此，B类GPCRs成为治疗肥胖、糖尿病和骨质疏松症、抑郁、心血管疾病、癌症等多种疾病的重要药物靶点。然而，由于B类GPCRs的复杂结构和信号传递机制，针对这些受体的药物开发，尤其是小分子激动剂药物一直面临挑战。虽然一些针对B类GPCRs的多肽药物已成功上市，包括用于治疗2型糖尿病药物GLP-1类似物以及骨质疏松症药物PTH和PTHrP类似物等，但是这类多肽类药物需要皮下注射，使用不便，费用昂贵，且伴有头痛、恶心等副作用。与注射肽类药物不同，小分子药物可以开发成片剂，并具有更好的药物特性，因此，小分子激动剂药物研发在近年来受到科学家的广泛追捧。然而，针对B类GPCRs的小分子激动剂药物临床应用却一直没有突破。在这种背景下，中国科学院上海药物研究所徐华强/赵丽华研究团队系统地开展B类GPCRs的结构解析和分子机制研究，在过去十多年里，在B类GPCRs激动剂作用机制研究领域取得了一系列突破性进展。2023年7月31日，团队在Nature杂志以“快速通道”的方式发表了最新研究成果“Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist”， 在B类GPCRs小分子激动剂激活作用机制方面取得突破性进展。团队发现了B类GPCRs的新型小分子激动剂结合口袋，由于该结合口袋在B类GPCRs中具有较高的保守性，并且能够激活多种受体，这为研发针对该口袋的小分子激动剂提供了新的可能性。因此，该药物口袋的发现为治疗糖尿病、肥胖、骨质疏松和其他涉及B类GPCRs的疾病的药物研发提供了新的方向和途径，为开发更具选择性和有效性的药物打开了新的视野。这种药物口袋的发现可以为未来的新药研发提供重要的基础和潜在机会（图1）。图1、右下角的小分子、受体和G蛋白复合物的三维结构是本研究中报道的PCO371-PTH1R-Gs复合物结构，呈现的是一种新型小分子结合口袋，气球代表B类GPCRs家族的15个成员，本研究中发现的新型小分子结合口袋的主要氨基酸序列在这15个受体中非常保守，宇航员带着这15个气球遨游在广阔的太空，并开启了对这个新型口袋的小分子药物研究新时代，未来针对这15个受体靶标的小分子药物研发将是科学家们探索的新领域，并且这个领域的未来发展将会是星辰大海。通过冷冻电镜技术，研究团队获得了B类GPCRs中最重要的成员之一PTH1R与小分子激动剂PCO371的高分辨率结构，通过结构分析和功能实验发现B类GPCRs存在类似PCO371结合的保守的小分子结合口袋，揭示了PCO371的新型的结合模式，同时发现PCO37具有G蛋白信号通路偏向性激活作用，为B类GPCR的小分子药物设计和开发提供了新的见解和新的途径，通过针对这个保守的口袋进行药物研发，有可能开发比当前治疗方法更具选择性且副作用更少的药物。该研究发现的新型小分子激动剂结合口袋，揭示了B类GPCRs激活的独特机制，为创新疗法铺平了道路，该工作展示了对B类GPCRs的开创性研究及其作为药物靶点的巨大潜力。具体地说，PCO371结合在PTH1R与Gs蛋白的胞内界面上，与以前报道的所有GPCR中配体的结合位点完全不同。PCO371作为偏向激动剂，优先通过G蛋白触发信号传递，而非通过阻遏蛋白arrestin。这种偏向性激动剂有助于减少阻遏蛋白arrestin信号通路引起的副作用，提高药物的安全性和有效性（图2）。具体地说，PCO371结合在PTH1R与Gs蛋白的胞内界面上，与以前报道的所有GPCR中配体的结合位点完全不同。这种新型的结合模式使得PCO371能够激活受体与多肽PTH结合的PTH1R呈现出不同的构象，从而实现对G蛋白和阻遏蛋白arrestin两种信号通路的偏向性调控。PCO371作为偏向激动剂，优先通过G蛋白触发信号传递，而非通过阻遏蛋白arrestin。这种偏向性激动剂有助于减少阻遏蛋白arrestin信号通路引起的副作用，提高药物的安全性和有效性（图2）。图2、 PCO371偏向激活G蛋白信号通路，但不激活阻遏蛋白arrestin信号通路；PCO371-PTH1R-Gs复合物冷冻电镜高分辨结构以及呈现的新型配体结合口袋。此外，研究团队通过结构分析和受体氨基酸序列比对发现，构成PCO371结合口袋的氨基酸残基在B类GPCRs中具有较高的保守性，使得PCO371能够激活B类GPCR中的8种受体，并且通过1个或2个点突变就可以使其他受体对PCO371产生反应（图3）。这些发现揭示了B类GPCRs小分子激动剂的独特结合位点，这个保守的结合口袋为开发新的治疗糖尿病、肥胖、骨质疏松和其他涉及B类GPCRs的疾病的口服药物提供了令人兴奋的机会，为针对2型糖尿病、肥胖症和骨质疏松症等疾病的不同类型B类GPCR小分子激动剂药物的设计和开发提供了新的思路和方法。图3、在B类GPCRs中普遍存在保守的类似PCO371的结合口袋全文链接:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06467-w会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗国际研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛暨2023细胞免疫治疗专业委员会年会主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海 大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗国际研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会

G-蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）是细胞表面受体家族中最大的一类，调控着人体各种生命活动且与疾病密切相关，有超过30%的药物作用于 GPCR。而B类GPCRs是一类重要的多肽激素受体，包括胰高血糖素受体（GCGR）、胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)、葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽受体（GIPR）和甲状旁腺激素受体1（PTH1R）等在内的共15个激素受体，它们主要通过调节多肽类激素的信号传导来调控多种生理功能，包括血糖调节、骨代谢、胃肠道功能、神经调节和生长调节等，并涉及许多疾病的发病机制，如糖尿病、骨质疏松症和癌症等，因此，B类GPCRs成为治疗肥胖、糖尿病和骨质疏松症、抑郁、心血管疾病、癌症等多种疾病的重要药物靶点。然而，由于B类GPCRs的复杂结构和信号传递机制，针对这些受体的药物开发，尤其是小分子激动剂药物一直面临挑战。虽然一些针对B类GPCRs的多肽药物已成功上市，包括用于治疗2型糖尿病药物GLP-1类似物以及骨质疏松症药物PTH和PTHrP类似物等，但是这类多肽类药物需要皮下注射，使用不便，费用昂贵，且伴有头痛、恶心等副作用。与注射肽类药物不同，小分子药物可以开发成片剂，并具有更好的药物特性，因此，小分子激动剂药物研发在近年来受到科学家的广泛追捧。然而，针对B类GPCRs的小分子激动剂药物临床应用却一直没有突破。在这种背景下，中国科学院上海药物研究所徐华强/赵丽华研究团队系统地开展B类GPCRs的结构解析和分子机制研究，在过去十多年里，在B类GPCRs激动剂作用机制研究领域取得了一系列突破性进展。研究团队早在2008年到2010年期间就解析了多个B类GPCRs的胞外结构域（ECD）晶体结构，阐述了内源性多肽与B类GPCRs的识别作用机制【1-3】。2016年，研究团队合作揭示 B 类 GPCRs 激活对 ECD 的需求不同的作用机制【4】，并阐述GLP-1R的ECD激活内在的激动作用机理，为 GLP-1R 及下游信号转导激活机制研究奠定基础【5】。2017年与王明伟团队合作在J Biol Chem以封面文章提出了B类GPCRs受体第六跨膜的构象发生改变从而产生自我激活效应的分子机制【6】。2019年在全长B类GPCRs激活机制方面又取得突破性进展，研究团队与浙江大学张岩团队、上海药物所王明伟团队等多方合作在Science上首次报道了1型人源甲状旁腺激素受体（Parathyroid hormone type 1 receptor, PTH1R）与Gs蛋白复合物的三维结构，揭示了其长效激活状态下的分子动力学机制，为创制治疗骨质疏松症等疾病的新药奠定了坚实的基础【7】。2020年，研究团队与张岩团队合作在Molecular Cell揭示促肾上腺皮质激素释放因子受体的激活机制【8】；与王明伟/杨德华研究团队、张岩团队合作在Nature Communications首次揭示了GHRHR的配体识别、信号激活及疾病发生的分子机制，为相关新药的研发奠定了坚实的基础【9】。在Cell research上揭示 GLP-2R 独特的配体识别和受体激活机制，为小肠短小综合症（Short bowel syndrome, SBS）和克罗恩氏病（Crohn's disease）的药物研发提供重要的结构信息【10】。在Nature Communications报道了VIP1R与多肽配体PACAP27和Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构【11】。在Cell research上首次解析了完全激动剂小分子化合物与GLP-1R复合物的冷冻电镜结构，阐述了小分子完全激动剂激活GLP-1R的分子机制【12】。2021年，研究团队与王明伟/杨德华研究团队合作在PNAS上揭示了PTH2R 的配体选择性及疾病发的分子机制【13】，在Elife揭示了 GIPR 的配体识别和信号转导的分子机制，为基于GIPR 药理学的2型糖尿病的药物发现提供了重要的结构信息【14】, 在Nature Communications上揭示了GLP-1R变构激动调节的分子机制【15】。在PNAS上阐述了B类GPCRs结构性信号偏向转导机制【16】。2022年，研究团队与王明伟/杨德华团队合作在Nature Communications系统阐明了GLP-1R/GCGR/GIPR双重和三重激动剂的配体识别和受体激活机制，在原子水平揭示了它们发挥多重药理效应的关键位点，为治疗2型糖尿病设计和开发更为有效的新型多重激动剂提供新思路【17】。研究团队合作解析B类GPCRs受体家族15个成员中最后一个受体，VIP2R的三维结构【18】。研究团队与山东大学于晓团队、浙江大学张岩团队合作在Nature Communications上揭示B类GPCRs的G蛋白选择性偶联激活机制【19】，与王明伟/杨德华研究团队合作在APS上进一步揭示甲状旁腺激素受体1的两个内源性多肽激素的分子识别和激活机制【20】。2023年7月31日，团队在Nature杂志以“快速通道”的方式发表了最新研究成果“Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist”， 在B类GPCRs小分子激动剂激活作用机制方面取得突破性进展。团队发现了B类GPCRs的新型小分子激动剂结合口袋，由于该结合口袋在B类GPCRs中具有较高的保守性，并且能够激活多种受体，这为研发针对该口袋的小分子激动剂提供了新的可能性。因此，该药物口袋的发现为治疗糖尿病、肥胖、骨质疏松和其他涉及B类GPCRs的疾病的药物研发提供了新的方向和途径，为开发更具选择性和有效性的药物打开了新的视野。这种药物口袋的发现可以为未来的新药研发提供重要的基础和潜在机会（图1）。图1、右下角的小分子、受体和G蛋白复合物的三维结构是本研究中报道的PCO371-PTH1R-Gs复合物结构，呈现的是一种新型小分子结合口袋，气球代表B类GPCRs家族的15个成员，本研究中发现的新型小分子结合口袋的主要氨基酸序列在这15个受体中非常保守，宇航员带着这15个气球遨游在广阔的太空，并开启了对这个新型口袋的小分子药物研究新时代，未来针对这15个受体靶标的小分子药物研发将是科学家们探索的新领域，并且这个领域的未来发展将会是星辰大海。通过冷冻电镜技术，研究团队获得了B类GPCRs中最重要的成员之一PTH1R与小分子激动剂PCO371的高分辨率结构，通过结构分析和功能实验发现B类GPCRs存在类似PCO371结合的保守的小分子结合口袋，揭示了PCO371的新型的结合模式，同时发现PCO37具有G蛋白信号通路偏向性激活作用，为B类GPCR的小分子药物设计和开发提供了新的见解和新的途径，通过针对这个保守的口袋进行药物研发，有可能开发比当前治疗方法更具选择性且副作用更少的药物。该研究发现的新型小分子激动剂结合口袋，揭示了B类GPCRs激活的独特机制，为创新疗法铺平了道路，该工作展示了对B类GPCRs的开创性研究及其作为药物靶点的巨大潜力。具体地说，PCO371结合在PTH1R与Gs蛋白的胞内界面上，与以前报道的所有GPCR中配体的结合位点完全不同。PCO371作为偏向激动剂，优先通过G蛋白触发信号传递，而非通过阻遏蛋白arrestin。这种偏向性激动剂有助于减少阻遏蛋白arrestin信号通路引起的副作用，提高药物的安全性和有效性（图2）。具体地说，PCO371结合在PTH1R与Gs蛋白的胞内界面上，与以前报道的所有GPCR中配体的结合位点完全不同。这种新型的结合模式使得PCO371能够激活受体与多肽PTH结合的PTH1R呈现出不同的构象，从而实现对G蛋白和阻遏蛋白arrestin两种信号通路的偏向性调控。PCO371作为偏向激动剂，优先通过G蛋白触发信号传递，而非通过阻遏蛋白arrestin。这种偏向性激动剂有助于减少阻遏蛋白arrestin信号通路引起的副作用，提高药物的安全性和有效性（图2）。图2、 PCO371偏向激活G蛋白信号通路，但不激活阻遏蛋白arrestin信号通路；PCO371-PTH1R-Gs复合物冷冻电镜高分辨结构以及呈现的新型配体结合口袋。此外，研究团队通过结构分析和受体氨基酸序列比对发现，构成PCO371结合口袋的氨基酸残基在B类GPCRs中具有较高的保守性，使得PCO371能够激活B类GPCR中的8种受体，并且通过1个或2个点突变就可以使其他受体对PCO371产生反应（图3）。这些发现揭示了B类GPCRs小分子激动剂的独特结合位点，这个保守的结合口袋为开发新的治疗糖尿病、肥胖、骨质疏松和其他涉及B类GPCRs的疾病的口服药物提供了令人兴奋的机会，为针对2型糖尿病、肥胖症和骨质疏松症等疾病的不同类型B类GPCR小分子激动剂药物的设计和开发提供了新的思路和方法。图3、在B类GPCRs中普遍存在保守的类似PCO371的结合口袋该研究由上海药物所徐华强研究员和赵丽华研究员领导的B类GPCRs研究小组成员通力合作完成。上海药物所赵丽华研究员、博士研究生何倩以及高峰电镜中心执行主任袁青宁为该论文的共同第一作者。上海药物所徐华强研究员、赵丽华研究员为论文的共同通讯作者。参与本次研究的还有上海药物所硕士研究生顾奕敏、博士研究生何欣恒、单虹博士、李俊睿博士、王凯副研究员、硕士研究生李阳，高峰电镜中心工作人员胡雯和吴凯以及沈建华研究员。本研究冷冻电镜数据在上海药物所高峰电镜中心收集，该项研究工作得到了国家自然科学基金委员会、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会、中国科学院青年创新促进会、中科院战略性先导科技专项(B类)和原创新药研究重点实验室等项目资助。参考文献：1、Pioszak, A. A. & Xu, H. E. Molecular recognition of parathyroid hormone by its G protein-coupled receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 5034-5039, doi:10.1073/pnas.0801027105 (2008).2、Pioszak, A. A., Parker, N. R., Gardella, T. J. & Xu, H. E. Structural basis for parathyroid hormone-related protein binding to the parathyroid hormone receptor and design of conformation-selective peptides. The Journal of biological chemistry 284, 28382-28391, doi:10.1074/jbc.M109.022905 (2009).3、Pal, K., Swaminathan, K., Xu, H. E. & Pioszak, A. A. Structural basis for hormone recognition by the Human CRFR2alpha G protein-coupled receptor. The Journal of biological chemistry 285, 40351-40361, doi:10.1074/jbc.M110.186072 (2010).4、Zhao, L. H. et al. Differential Requirement of the Extracellular Domain in Activation of Class B G Protein-coupled Receptors. The Journal of biological chemistry 291, 15119-15130, doi:10.1074/jbc.M116.726620 (2016).5、Yin, Y. et al. An intrinsic agonist mechanism for activation of glucagon-like peptide-1 receptor by its extracellular domain. Cell Discov 2, 16042, doi:10.1038/celldisc.2016.42 (2016).6、Yin, Y. et al. Rearrangement of a polar core provides a conserved mechanism for constitutive activation of class B G protein-coupled receptors. The Journal of biological chemistry 292, 9865-9881, doi:10.1074/jbc.M117.782987 (2017).7、Zhao, L. H. et al. Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1. Science 364, 148-153, doi:10.1126/science.aav7942 (2019).8、Ma, S. et al. Molecular Basis for Hormone Recognition and Activation of Corticotropin-Releasing Factor Receptors. Mol Cell 77, 669-680 e664, doi:10.1016/j.molcel.2020.01.013 (2020).9、Zhou, F. et al. Structural basis for activation of the growth hormone-releasing hormone receptor. Nat Commun 11, 5205, doi:10.1038/s41467-020-18945-0 (2020).10、Sun, W. et al. A unique hormonal recognition feature of the human glucagon-like peptide-2 receptor. Cell Res 30, 1098-1108, doi:10.1038/s41422-020-00442-0 (2020).11、Duan, J. et al. Cryo-EM structure of an activated VIP1 receptor-G protein complex revealed by a NanoBiT tethering strategy. Nat Commun 11, 4121, doi:10.1038/s41467-020-17933-8 (2020).12、Ma, H. et al. Structural insights into the activation of GLP-1R by a small molecule agonist. Cell Res 30, 1140-1142, doi:10.1038/s41422-020-0384-8 (2020).13、Wang, X. et al. Molecular insights into differentiated ligand recognition of the human parathyroid hormone receptor 2. Proc Natl Acad Sci U S A 118, doi:10.1073/pnas.2101279118 (2021).14、Zhao, F. et al. Structural insights into hormone recognition by the human glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor. Elife 10, doi:10.7554/eLife.68719 (2021).15、Cong, Z. et al. Molecular insights into ago-allosteric modulation of the human glucagon-like peptide-1 receptor. Nat Commun 12, 3763, doi:10.1038/s41467-021-24058-z (2021).16、Cong, Z. et al. 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