脂质体伊立替康——转移性胰腺癌一线治疗新希望

2024-05-29

临床3期放射疗法上市批准临床结果

关注并星标CPHI制药在线胰腺癌，号称癌王，2020 年全球约有 49.6 万人被确诊为胰腺导管腺癌，是导致癌症相关死亡的第七大原因。因发病隐匿，容易复发转移，早期症状不明显，许多患者发现确诊时已是晚期，无法手术治疗，大部分患者存在转移性病灶，导致临床治疗效果及预后极差，患者5年生存率（<8%），远低于其他恶性肿瘤。由于早期发现和治疗策略没有真正改善，预计到 2040 年，胰腺导管腺癌将成为西方国家癌症相关死亡的第二大原因。胰腺癌治疗手段不外乎手术切除、化学治疗（化疗）、放射治疗（放疗）和介入治疗等。其中化疗是复发或转移性胰腺癌的治疗基石，但药物进展缓慢。以吉西他滨为基础的治疗方案是目前胰腺癌一线治疗的标准方案。新近的脂质体伊立替康的开发与上市为胰腺癌的治疗提供了新选择。脂质体伊立替康是第一个被FDA批准用于治疗前期接受过基于吉西他滨化疗方案的转移性胰腺癌的药物，在美国由 IPSEN 公司生产，在欧洲市场由 SERVIER 公司生产，是唯一一种在多项大型随机对照试验中证明可改善晚期胰腺导管癌患者生存率的药物。脂质体伊立替康将伊立替康以活性内酯结构包封于脂质体中，避免被过早激活或失活，给药24h后体内仍能检测到23.2%的脂质体伊立替康，且并未转化为SN-38或羧酸盐形式，脂质体伊立替康可以促使肿瘤血管正常化和改善肿瘤组织缺氧微环境。全球多中心Ⅲ期临床试验研究（NAPOLI-1），探讨了脂质体伊立替康联合5-FU/亚叶酸方案在以吉西他滨为基础的方案治疗后进展的转移性胰腺癌患者的疗效。研究表明，脂质体伊立替康单药治疗组的生存优势与5-FU/亚叶酸治疗组无显著差异；但脂质体伊立替康与5-FU/亚叶酸联合用药组较5-FU/亚叶酸组具有显著的生存优势，中位OS分别为6.1个月和4.2个月，中位PFS分别为3.1个月和1.5个月，ORR分别为16%和1%。 2022年11月9日，Ipsen宣布胰腺癌一线治疗NALIRIFOX方案（Onivyde+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂）的III期NAPOLI 3研究。这是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，共纳入770例患者，旨在评估NALIRIFOX方案对比白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨治疗初诊初治的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的疗效和安全性。NALIRIFOX 还被纳入了最新的美国国家综合癌症网络指南，列为治疗不可切除的胰腺导管腺癌的推荐方案之一。将脂质体伊立替康纳入一线治疗的临床实验是NAPOLI 3试验，最初的 I/II 期试验评估了其安全性和有效性，最初脂质体伊立替康剂量为 70 毫克/平方米，奥沙利铂的剂量为 60 毫克/平方米。由于骨髓毒性随后的MTD 确定为50mg/m2的脂质体伊立替康和60mg/m2的奥沙利铂，NALIRIFOX具有可控的安全性和良好的活性，奥沙利铂的推荐剂量在NALIRIFOX 的推荐剂量（60 mg/m2）低于 FOLFIRINOX 方案中使用的剂量（85 mg/m2）。中位 PFS 和 OS 分别为 9.2 个月（95% CI：7.69-11.96）和 12.6 个月（8.74-18.69）。NAPOLI3 试验的意向治疗人群包括来自全球 19 个国家的 770 名患者。入组患者中约 31% 来自北美，3% 来自亚洲，66% 来自东欧和西欧、南美洲和澳大利亚。两组患者的基线特征非常均衡，其中NALIFIROX 组 Ca199升高的患者比例略高，在 OS 数据分析中中位随访期为 16.1 个月，NALIRIFOX 组中位OS11.1个月（95% CI 10.0-12.1）明显高于白蛋白-紫杉醇加吉西他滨组的中位OS（9.2个月）。同样，NALIFIROX 组的中位 PFS 更长，为 7.4 个月，而白蛋白结合型-紫杉醇加吉西他滨组的中位 PFS 为 5.6 个月。NALIFIROX或白蛋白紫杉醇加吉西他滨组12个月和18个月的PFS率分别为 27.4%、13.9% 和 11.4%、3.6%。这项结果支持将 NALIRIFOX 方案作为一线治疗的潜在新标准。在 NAPOLI3 试验中，NALIRIFOX 的安全性是可控的，并且与单个疗法的安全性一致。在决定使用FOLFIRINOX 和白蛋白-紫杉醇加吉西他滨哪一种作为一线疗法时，需要考虑基因突变、病人状态、年龄和潜在的合并症等因素。还要考虑药物毒性的影响，两药联合治疗比三药联合治疗更安全。脂质体伊立替康在传统伊立替康不耐受的情况下显示出显著优势，最近已经获得美国和欧洲药品机构的批准，NALIRIFOX 有可能成为转移性胰腺导管腺癌患者治疗方案中新的希望。参考文献： 1. Buckley CW, O'Reilly EM. Next-generation therapies for pancreatic cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Jan-Feb;18(1-3):55-72. 2.米秀芳,丁海樱,宋俞,等. 脂质体伊立替康治疗转移性胰腺癌临床研究进展[J]. 中国药业,2023,32(1):124-128. DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.01.030.来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~