百奥泰-全球首个托珠单抗生物类似药获NMPA上市批准

2023-01-19

上市批准生物类似药免疫疗法

2023年1月16日，国家药品监督管理局（NMPA）批准百奥泰生物制药股份有限公司申报的托珠单抗注射液（商品名：施瑞立®）上市。该药是国内获批的首个托珠单抗注射液生物类似药，适应症为类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）和细胞因子释放综合征（CRS）。2023年1月18日，国家药品监督管理局（NMPA）批准珠海市丽珠单抗生物技术有限公司申报的托珠单抗注射液（商品名：安维泰®）上市。该药是国内获批的第二个国产托珠单抗注射液生物类似药，适应症为类风湿关节炎。托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，可特异性地结合可溶性和膜结合性IL-6受体，并抑制由IL-6受体介导的信号转导。目前，托珠单抗注射液被纳入《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》和《新型冠状病毒感染重症病例诊疗方案（试行第四版）》，对于重症病例且实验室检测 IL-6水平明显升高者可试用。来源：NMPA官网01关于原研药托珠单抗（雅美罗®，ACTEMRA）原研药托珠单抗（Tocilizumab，商品名雅美罗®）由罗氏研发，是全球首个IL-6R单抗。托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体。托珠单抗结合可溶性及膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。IL-6是一个多功能促炎性细胞因子，由T细胞、B细胞、淋巴细胞、单核细胞及成纤维细胞等多种类型的细胞产生，IL-6参与多种生理过程，如激活T细胞、诱导分泌免疫球蛋白、启动肝脏急性期蛋白合成，以及刺激造血前体细胞的增殖及分化。2005年4月11日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市。适用于治疗类风湿关节炎（RA）、多关节幼年特发性关节炎（pJIA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、Castleman病、对现有疗法反应不充分的类风湿关节炎（RA）治疗（包括抑制结构性关节损伤的进展）、Takayasu病、巨细胞动脉炎、成人Still病、肿瘤特异性T细胞输注治疗诱发的细胞因子释放综合征（CRS）、需吸氧和使用呼吸机的COVID-19。2009年1月16日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市。适用于未曾接受甲氨蝶呤治疗的成人活动性进展性重度类风湿性关节炎（RA）；既往对抗风湿药物（DMARDs）、肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂应答不足或不耐受的成人中重度类风湿性关节炎；既往对甲氨蝶呤治疗应答不足的2岁及以上儿童多关节型幼年特发性关节炎（polyJIA）；既往对非甾体类抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素治疗应答不足的2岁及以上活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA）。此外，雅美罗®还用于2岁及以上严重或危及生命的嵌合抗原受体（CAR）T细胞诱导的细胞因子释放综合征（CRS）；以及正接受糖皮质激素治疗，需吸氧和使用呼吸机的成人重症COVID-19。2010年1月8日获得美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。适用于治疗类风湿关节炎（RA）、巨细胞关节炎（GCA）、多关节幼年特发性关节炎（pJIA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）和细胞因子释放综合征（CRS）、系统性硬皮病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）、治疗COVID-19的成人住院患者，使托珠单抗成为首个获FDA正式批准治疗COVID-19的单抗类药物。2013年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。适用于治疗类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、2岁及以上严重或危及生命的嵌合抗原受体（CAR）T细胞诱导的细胞因子释放综合征（CRS）、对改善病情的抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎（RA）的成年患者。雅美罗®是中国首个获批用于治疗全身型幼年特发性关节炎的生物制剂。2019年8月20日，罗氏制药生物制剂雅美罗®（托珠单抗）被正式列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）》，作为乙类品种，用于全身型幼年特发性关节炎的二线治疗，以及诊断明确的类风湿关节炎经传统DMARDs治疗3-6个月疾病活动度下降低于50%者，中标价为830元/支（80mg/瓶）。原研药雅美罗®抗体序列专利于2012年在欧洲期限届满失效，2019年在美国期限届满失效，在中国未申请抗体序列专利。据罗氏财报，雅美罗®在2020年全球销售额达到28亿瑞士法郎（约30.8亿美元）；2021年依然高速增长，销售收入35.62亿瑞士法郎（约38.99亿美元）。根据IQVIA抽样统计估测数据，国内托珠单抗2021年度终端销售金额约为人民币1.22亿元，2022年前三季度终端销售金额约为人民币1.21亿元。02关于新冠病毒传染病（COVID-19）治疗近年来，托珠单抗在新型冠状病毒肺炎治疗上也陆续获得国内外监管机构认可：2020年3月3日，托珠单抗首次列入我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，适应症为“双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者”，被认为能阻断新冠肺炎炎症风暴，向全国推广。2021年6月25日，FDA批准托珠单抗作为紧急治疗授权（Emergency Use Authorization）用于重症新冠病毒肺炎患者的治疗。2022年4月4日， FDA授予雅美罗®（托珠单抗原研药）优先审评资格。2022年12月21日，FDA正式批准雅美罗®（托珠单抗原研药）用于住院的成人新型冠状病毒感染者，成为第一个获得FDA正式批准的治疗新冠的单抗类药物。2023年1月5日，国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》再次推荐托珠单抗用于重型、危重型患者；对于儿童特殊情况的处理中提到，儿童发生脑炎、脑病等神经系统并发症可酌情选用；儿童发生多系统炎症综合征（MIS-C）若接受治疗后无好转或加重，可使用托珠单抗。03关于施瑞立®（百奥泰研发代号BAT1806，渤健研发代号BIIB800）施瑞立®（百奥泰研发代号BAT1806，渤健研发代号BIIB800）是百奥泰根据中国NMPA、美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）生物类似药相关指导原则开发的托珠单抗注射液。施瑞立®是一款靶向白介素-6受体（IL-6R）的重组人源化单克隆抗体，可与可溶性及膜结合型IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R）特异性结合，并抑制由sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。此前，BAT1806/BIIB800的上市许可申请已获EMA、FDA受理。通过全面的质量相似性研究、临床前研究、临床药物代谢比对研究以及临床有效性和安全性比对研究，结果显示施瑞立®与原研药在质量、安全性和有效性上高度相似。来源：百奥泰公告项目进展2019年1月23日，百奥泰宣布在研药物BAT1806（托珠单抗注射液）全球3期临床研究（CTR20190174，NCT03830203）已完成首例患者给药。这项国际多中心、随机、双盲、平行、阳性对照的3期临床研究，旨在类风湿关节炎患者中比较BAT1806与雅美罗®的有效性、安全性、免疫原性和药代动力学。2019年12月20日，百奥泰在研BAT1806注射液—托珠单抗生物类似药1期临床试验已顺利入组受试者。该试验是一项随机、双盲、三臂、单剂量、平行对照的1期临床研究（CTR20180039），计划招募约130例健康受试者，用于评价BAT1806与美国、欧洲产地的托珠单抗药代动力学和安全性的相似性。2021年11月8日，国家药品监督管理局（NMPA）已受理BAT1806（托珠单抗）注射液的上市许可申请（受理号：CXSS2101047，CXSS2101048，CXSS2101049），申请的适应症包括类风湿关节炎（RA），全身型幼年特发性关节炎（sJIA）和细胞因子释放综合征（CRS）。至此，百奥泰成为国内首家在国际多中心完成托珠单抗3期临床研究并且上市许可申请获得受理的生物制药公司。2022年9月30日，渤健和百奥泰宣布BAT1806/BIIB800（一种参照雅美罗®（托珠单抗）开发的生物类似药）上市许可申请（MAA）获欧洲药品管理局（EMA）受理。2022年12月9日，渤健和百奥泰宣布BAT1806/BIIB800（一种参照雅美罗®（托珠单抗）开发的生物类似药）的生物制品许可申请（aBLA）获美国食品药品监督管理局（FDA）受理。2023年1月16日，国家药品监督管理局（NMPA）批准百奥泰生物制药股份有限公司申报的托珠单抗注射液（商品名：施瑞立®）上市。临床结果渤健和百奥泰在2022年11月10日的美国风湿病学大会（ACR）上展示了BIIB800/BAT1806（一种参照雅美罗®（托珠单抗）开发的生物类似药）为期52周的临床3期（NCT03830203）研究结果。BIIB800/BAT1806是一种靶向白介素-6受体（IL-6R）的重组人源化单克隆抗体。这项随机、双盲、平行、阳性对照的3期国际多中心临床研究（NCT03830203）的结果表明，BIIB800/BAT1806与原研药在疗效、安全性、免疫原性、药代动力学上具有可比性；同时，在使用原研药后转换为使用BIIB800/BAT1806的患者中，未观察到安全性或临床相关的免疫原性问题。该研究的临床主要终点是美国风湿病学会推荐的20％响应标准（ACR20）。该临床试验是一项全球、随机、多中心、双盲、平行、阳性对照的3期研究（NCT03830203）。在621例对甲氨蝶呤应答不足的中重度类风湿性关节炎患者中，对照和评估BIIB800/BAT1806与雅美罗®在安全性、疗效、免疫原性和药代动力学方面的表现。在55个中心入组的621例患者中，有253名（40.7%）来自中国，368名（59.3%）来自欧洲。受试者应在筛选前至少6个月依据ACR/EULAR（2010修订版）标准已确诊为类风湿性关节炎，并符合方案的具体入选和排除标准。在3期临床研究中，合格中重度类风湿性关节炎患者按2:1:1的比例随机分配至3个治疗组：（1）使用BIIB800/BAT1806治疗至第48周，（2）使用托珠单抗原研药治疗至第48周，或（3）使用托珠单抗原研药治疗至第24周，随后转换为使用BIIB800/BAT1806治疗至第48周。所有患者，每4周按照8 mg/kg体重剂量静脉输注给药一次。对安全性、药代动力学和免疫原性方面进行评估直至第52周。在第2治疗期期间，3个治疗组间ACR20/50/70反应率以及DAS28-ESR和DAS28-CRP距基线起的平均变化值均可比，同时3个治疗组间的药物谷浓度的几何均值也相当。此外，3个治疗组中严重的治疗期不良事件（TEAEs）的发生率也相似。在第2治疗期期间，BIIB800/BAT1806具有与原研药相当的疗效且具有可比的安全性、免疫原性和药代动力学特征，在使用原研药后转换为使用BIIB800/BAT1806的患者中，未观察到安全性或临床相关的免疫原性问题。权益合作2021 年4月8日，渤健和百奥泰就BAT1806/BIIB800的开发、生产和商业化活动签署商业化及授权许可协议。根据协议内容，将百奥泰药品 BAT1806（托珠单抗）注射液在除中国地区（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区、台湾）以外的全球市场的独占的产品权益有偿许可给渤健。首付款及里程碑款总金额最高至1.2亿美元，其中包括3,000万美元首付款、累计不超过9,000万美元里程碑付款和两位数百分比的净销售额分级特许权使用费。2021年6月1日，渤健和百奥泰联合宣布了BAT1806（托珠单抗）的临床3期研究的结果。该研究达到了其临床主要终点。根据协议约定，在获得满意的3期临床实验结果后，渤健将向百奥泰一次性支付3,000万美元首付款。渤健于2021年6月确认上述里程碑条件已达到，于2021年7月21日，百奥泰收到由渤健支付的2,859万美元首付款（已扣除 141万美元为美国扣缴企业所得税）。04关于安维泰®（研发代号LZM008）2021年12月22日，珠海市丽珠单抗生物技术有限公司的托珠单抗（研发代号LZM008）的上市申请获NMPA受理。2023年1月18日，国家药品监督管理局（NMPA）批准丽珠医药申报的托珠单抗注射液（商品名：安维泰®）上市。这是我国第2款批准上市的托珠单抗生物类似药。截止今日，未在ClinicalTrials.com网站上检索到临床试验，仅在药物临床试验登记与信息公式平台检索到2个临床试验（CTR20191204，CTR20190889），推测丽珠医药的托珠单抗开发策略是仅面向国内市场。截止2023年1月19日，安维泰®累计直接投入的研发费用约为人民币17,776.48万元。通过全面的质量相似性研究、临床前研究、临床药代动力学比对研究以及临床有效性和安全性比对研究，已充分证实了安维泰®与参照药雅美罗®在质量、安全性和有效性上高度相似。来源：丽珠医药公告05竞争格局据药渡数据不完全统计，国内已有2款托珠单抗生物类似药正在申报上市，分别是丽珠医药的LZM008和金宇生物的CMAB806。此外，还有3款处于临床阶段，其中博锐生物/海正药业的HS628处于临床3期，进展最快；荃信生物的QX003S和远大诺康/德斯特力的IA001均处于临床2期。百奥泰的施瑞立®是国内获批的首个托珠单抗注射液生物类似药，期待其在市场中的表现。LZM0082021年12月22日，珠海市丽珠单抗生物技术有限公司的托珠单抗（研发代号LZM008）的上市申请获NMPA受理。这是我国第2款申报上市的托珠单抗生物类似药，正在排队等待审批中。截止今日，未在ClinicalTrials.com网站上检索到临床试验，仅在药物临床试验登记与信息公式平台检索到2个临床试验（CTR20191204，CTR20190889），推测丽珠集团的托珠单抗开发策略是仅面向国内市场。CMAB8062023年1月7日，金宇博沃润泽生物技术有限公司和泰州迈博太科药业有限公司合作开发的托珠单抗（研发代号CMAB806）的上市申请获NMPA受理。CMAB806按生物类似药研发和申报，获得国内首张托珠单抗生物类似药临床批件，是我国第3款申报上市的托珠单抗生物类似物。金宇生物的托珠单抗是在2016年12月，以人民币6518万元获得迈博太科的技术转让而来。截止今日，未在ClinicalTrials.com网站上检索到临床试验，仅在药物临床试验登记与信息公式平台检索到2个临床试验（CTR20190739，CTR20181447），推测金宇博沃润泽生物技术有限公司的托珠单抗开发策略是仅面向国内市场。HS6282022年9月14日，博锐生物和海正药业的的托珠单抗（研发代号HS628）完成临床3期试验（CTR20201263），该项目目前处于临床3期阶段。截止今日，未在ClinicalTrials.com网站上检索到临床试验，仅在药物临床试验登记与信息公式平台检索到3个临床试验（CTR20170744，CTR20190620，CTR20201263），推测该托珠单抗的开发策略是仅面向国内市场。QX003S2020年2月7日，江苏荃信生物医药有限公司的托珠单抗（研发代号QX003S）的托珠单抗完成临床1期试验（CTR20190002），截止今日，未在CDE官网中检索到更新的临床试验申请。荃信生物官网上展示的QX003S处于临床2期阶段。IA0012020年11月9日，辽宁远大诺康生物制药有限公司和上海德斯特力生物合作开发的托珠单抗（研发代号IA001）的托珠单抗完成临床1期试验（CTR20192563），截止今日，未在CDE官网中检索到更新的临床试验申请。2018年远大诺康与德斯特力就IA001的独家技术转让签署商业化协议。根据协议内容，交易价格分为技术转让费3,000万元以及奖励款，奖励款根据取得临床受理通知书和取得《药物临床试验批件》的时间，可获得110万元以下奖励款，最终奖励金额根据实际情况确定。德思特力于2018年完成了合同约定的技术转让义务，即各项指标符合约定的技术标准，获得临床试验批件及完成资料交接，因此确认技术转让收入3,000万元。德思特力对本次交易确认含税收入3,070万元，包括技术转让收入3,000万元及研发奖励收入70万元。资料来源CDE官网各公司官网药渡数据库往期推荐重磅！又一款新冠口服药NDA获NMPA受理！首个国产3CLpro抑制剂即将登场？先声药业先诺欣®NDA获CDE受理！A股疫苗板块年度盘点：仅1家逆势上涨，智飞生物跌掉半个“万泰生物”后疫情时代，仿转创“模范生”先声药业即将全面起势国产抗新药药物临床进展“扎堆”汇报，涉及君实、科兴、众生3家企业👇关注药渡数据媒体矩阵