新型冠状病毒感染诱导的机体自身免疫

2023-03-13

临床结果临床研究紧急使用授权

中文摘要新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染不仅严重影响人体免疫，而且可能诱发易感人群的自身免疫病。此文对SARS-CoV-2感染者体内产生的5大类自身抗体以及这些自身抗体可能导致的自身免疫病、患者自身免疫系统过度激活的相关研究进展，以及其诱导机体自身免疫的可能机制进行综述，以期为SARS-CoV-2相关的自身免疫性损伤与疾病的研究提供理论基础。正文新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染可导致COVID-19患者表现出炎症/自身免疫相关症状，血液循环中出现自身抗体，某些亚组患者还被诊断出多种自身免疫病[1]，如吉兰-巴雷综合征[2]、米勒-费希尔综合征[3]、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）[4]、免疫性血小板减少性紫瘢[5]、系统性红斑狼疮[6]和川崎病[7]等，表明SARS-CoV-2感染不仅严重影响人体免疫，而且可能诱发易感人群的自身免疫病。自身免疫病是由多种因素引发的免疫系统过度激活状态所引起的，这些因素通常分为遗传、环境和激素因素。病毒是环境因素的重要组成部分[8-9]，多种常见病毒（EB病毒[10]、巨细胞病毒[11]、HBV[12]、细小病毒B19[13]等）与慢性炎症性疾病和自身免疫病之间的关系已被报道[14-15]。本文对SARS-CoV-2感染者体内的自身抗体、SARS-CoV-2感染引起的免疫系统过度激活状态以及可能机制进行综述，为研究SARS-CoV-2相关的自身免疫性损伤与疾病提供理论基础。1SARS-CoV-2感染者体内的自身抗体1.1抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）2020年5月，Gazzaruso等[16]发现45例因COVID-19入院的患者中，35.6%的患者体内存在ANA。Vlachoyiannopoulos等[17]的研究表明，34.5%（10/29）的 COVID-19 重症患者体内ANA呈阳性。此外，Fujii等[18]报道了2例SARS-CoV-2导致的严重呼吸衰竭患者体内具有较高的抗干燥综合征（Sjogren syndrome，SS）A抗体滴度，高水平的抗SSA 52抗体可能是COVID-19严重程度和预后不良的潜在标志物。虽然缺乏感染前的血清学数据，但检查结果提示近70%的SARS-CoV-2感染者存在多种自身免疫系统的再激活，ANA的高出现比例与其他自身免疫标志物的出现均表明SARS-CoV-2感染可能激活自身免疫机制[17]。1.2抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL）研究数据表明，在SARS-CoV-2感染者体内可产生一组与APS相关的aPL，包括抗心磷脂抗体（anticardiolipid antibody，aCL）、抗狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）抗体和抗β2糖蛋白 I（β2 glycoprotein 1，β2GP1）抗体[19]。1项包含66例重症SARS-CoV-2感染者的研究显示，31例（47%）产生了抗β2GP1或/和aCL自身抗体，这些aPL与细胞膜上蛋白质结合后会导致机体出现凝血功能障碍，进而引起多器官功能障碍[20-21]。而1项包含19例危重症SARS-CoV-2感染者的aPL研究发现，10例（52.6%）的血清中含有aCL和/或抗β2GP1自身抗体，而这10例中又有7例含有多种aPL，如aCL、抗β2GP1和抗LA抗体[4]。此外，SARS-CoV-2感染者的前交叉韧带检查结果显示，重症患者的aPL水平显著高于轻症患者[22]，且aPL的产生可能诱导了 SARS-CoV-2危重症患者的体内高凝状态。1.3抗干扰素抗体干扰素是一种大型亚型的细胞因子，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能，抗干扰素的自身抗体可能使SARS-CoV-2感染者病情更为严重。Bastard等[23]检查了987例SARS-CoV-2感染者的自身抗体水平，发现有101例（10.2%）重症患者体内具有针对I型干扰素的自身抗体，而无症状或轻症患者中则不存在这些自身抗体，说明当SARS-CoV-2感染进展严重时，患者体内产生中和I型干扰素的自身抗体。1.4抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗体MDA5是一种能够检测不同类型RNA分子的受体[24]。现已证实抗MDA5抗体与一种罕见疾病——无肌病性皮肌炎相关联[25]。De Lorenzis等[26]发现MDA5相关的皮肌炎与SARS-CoV-2感染在生物标志物和组织损伤的病理学表现相似。Wang等[27]对274例成年COVID-19住院患者进行回顾性队列研究发现，132例的抗MDA5抗体为阳性；此外，死亡患者中抗MDA5抗体滴度显著较高，阳性率也明显高于康复患者，这说明抗MDA5抗体在COVID-19患者中较为常见，且该抗体的高滴度与疾病严重程度和不良预后存在一定关联。1.5抗血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）抗体ACE2可催化血管紧张素II水解[28]，从而调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统。ACE2还可通过刺激人解整联蛋白样金属蛋白酶17、IFN-γ和IL-6的产生进而发挥促炎作用，进一步引发细胞因子风暴[29]。ACE2是SARS-CoV-2感染细胞的受体，但是存在于细胞外液和血液中的可溶性ACE2（soluble ACE2，sACE2）与 SARS-CoV-2 结合后可使病毒失活。SARS-CoV-2刺突蛋白与sACE2之间具有高度亲和力，可形成SARS-CoV-2-sACE2复合物，该复合物则可能促进机体产生针对ACE2的自身抗体。Casciola-Rosen等[30]检测SARS-CoV-2感染者体内抗ACE2自身抗体水平发现，27.2%（18/66）的重症患者抗ACE2 IgM阳性，而轻症患者IgM阳性比例只有3.8% （2/52），说明抗ACE2 IgM自身抗体可能与COVID-19患者的疾病严重程度相关。以上发现均表明SARS-CoV-2感染者体内产生了自身免疫应答，所产生的自身抗体可能导致一些自身免疫病[31]。2SARS-CoV-2感染对机体免疫系统的过度激活2.1细胞因子风暴SARS-CoV-2感染重症病例的临床表现为发热、高铁蛋白血症、促炎细胞因子的大量产生（即细胞因子风暴）[32-33]。细胞因子风暴具有潜在致命性[34]，常被认为是COVID-19患者疾病进展和死亡的主要原因[35]，其特征是高水平的免疫细胞异常活化和炎性细胞因子及化学介质的过量表达[36]。已有报道表明，SARS-CoV-2感染可导致感染者循环白细胞亚群变化以及血清中促炎细胞因子浓度升高，在重症患者中IL-2受体、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-17、TNF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎症蛋白1α和粒细胞脑脊液水平等的增加尤为显著，这说明重症SARS-CoV-2感染者中出现了细胞因子风暴[37-38]。2.2高铁蛋白血症巨噬细胞作为肺实质中的主要免疫细胞之一，可能在SARS-CoV-2诱导的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的病理进展中发挥关键作用。另外，SARS-CoV-2感染可诱发易感人群的免疫系统过度反应[9]，这可能导致局部巨噬细胞过度活化进而产生过量的细胞因子，加强炎症反应并引发血液中的铁蛋白含量异常增高（高铁蛋白血症）[39]。研究显示，SARS-CoV-2感染患者入院时的血液铁蛋白水平较高，均值为1 249.37 ng/ml[40-41]。且与轻症患者相比，重症患者血液铁蛋白含量更高[42]。值得注意的是，先前已有证据表明其他致病病毒（如流感病毒、登革病毒）也可引发细胞因子风暴和高铁蛋白血症[4]。2.3嗅觉丧失SARS-CoV-2感染者的常见首发症状之一是嗅觉功能障碍、嗅觉丧失或其他嗅觉变化[43-44]。Kaye等[45]对237例COVID-19确诊患者进行检查，发现近75%的人出现了嗅觉障碍，其中部分甚至在确诊COVID-19之前就出现相应嗅觉变化。研究表明，嗅觉功能障碍是许多自身免疫病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）和重症肌无力的临床症状[46-47]。David与Shoenfeldl[48]发现早期SARS-CoV-2感染者出现嗅觉功能障碍的比例较高，推测SARS-CoV-2可能通过诱发机体自身免疫应答，进而导致患者嗅觉功能障碍。为总结暴露在外界刺激（如感染、佐剂、疫苗）后出现的所有自身免疫现象，Shoenfeld与Agmon-Levin[49]提出了自身免疫/炎症综合征这一概念。COVID-19患者体内存在典型临床表现、自身抗体的产生和免疫系统的强烈激活，满足了几乎所有的自身免疫/炎症综合征主要和次要标准[49]。Mehta等[50]发现约50%的COVID-19患者出现包括ARDS在内的肺部受累，而患者体内继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的细胞因子谱与疾病严重程度相关，重症患者更容易出现ARDS和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，对重要器官造成严重炎症和损伤，甚至可能导致患者死亡[51]。有部分学者认为，免疫系统的过度激活状态是影响患者疾病严重程度和死亡率的关键因素。因此，SARS-CoV-2诱导机体免疫系统过度激活，引起的自身免疫性损伤和疾病不容忽视。3SARS-CoV-2感染诱导自身免疫的可能机制3.1SARS-CoV-2蛋白与人类蛋白间的分子模拟病原体侵入人体后会促使机体获得性免疫系统产生相应抗体，但该抗体可能会同时与机体自身组分中的常见分子发生交叉反应，这一分子模拟现象促使人体产生自身抗体。Vojdani与Kharrazian[52]提出SARS-CoV-2蛋白与人体各种组织抗原之间存在交叉反应，这可能导致机体在消化系统、神经系统、心血管系统和结缔组织等部位产生自身免疫。Dotan等[43]和Kanduc与Shoenfeld[53]发现人体与SARS-CoV-2的蛋白之间存在序列同源性，目前已确定34种具有高致病潜力的人类蛋白与SARS-CoV-2蛋白之间共享七肽线性序列。临床上大多数SARS-CoV-2重症感染者会出现ARDS，且过往研究表明分子模拟在ARDS的病理生理学中发挥重要作用[54]。因此，对于SARS-CoV-2通过分子模拟诱导机体产生自身免疫这一机制仍需进一步深入挖掘，以期寻找可靶向阻止SARS-CoV-2诱导自身免疫病的治疗方案。3.2SARS-CoV-2与中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）中性粒细胞杀灭病原体主要通过2种方式：一种是直接吞噬病原体；另一种是通过NET。NET在炎症部位大量产生，并在局部产生高浓度的抗微生物分子，消灭病原体，快速控制体内病原体感染，发挥免疫作用。NET的激活和释放是一个动态过程，在人体的先天免疫中起关键作用。此外，NET还可提供导致自身免疫病的自身抗原，过量的NET可能诱发SLE、类风湿关节炎和MS[55-57]。Ali等[58]研究发现，APS患者体内产生血栓的机制之一可能是NET释放增强，过量的NET可能增加早期血管老化及心血管疾病的风险。大量临床报告显示，与康复患者相比，SARS-CoV-2感染的死亡患者中存在明显的中性粒细胞增多现象[59-60]。Narasaraju等[61]也发现COVID-19的发病机制可能与过度形成的NET有关。活化的中性粒细胞经历脱颗粒阶段后释放NET，进而引发机体相应的炎症反应，加剧肺组织损伤并可能直接导致COVID-19的致命性并发症。3.3自身免疫病的发病机制比较一般认为，自身免疫病的产生是遗传因素与环境因素相互作用的结果，患者体内自身抗原出现改变，免疫系统发生异常进而引起自身免疫耐受的终止。SARS-CoV-2感染诱导产生自身免疫病的可能机制有二：一是病毒蛋白与人类蛋白之间的分子模拟，导致产生自身抗体；二是过度形成的NET导致免疫系统功能异常。但在其他诱因导致的自身免疫病中，免疫隔离部位抗原的释放、表位扩展等也可引起自身免疫。除此之外，免疫耐受的打破、淋巴细胞的多克隆激活、Treg功能异常、MHC Ⅱ类分子表达异常等均会致使免疫系统发生异常从而导致自身免疫病的发生，譬如泰勒鼠脑脊髓炎病毒就是通过表位扩展引发自身抗原出现改变，进而诱导中枢神经系统出现脱髓鞘疾病[62]，SARS-CoV-2感染诱导的机体自身免疫机制还需进一步的深入研究。4总结与展望SARS-CoV-2感染可能会继发一系列自身免疫病。目前已在SARS-CoV-2感染者体内检测到了多种自身抗体，包括ANA、aPL、抗干扰素抗体、抗MDA5抗体和抗ACE2抗体等。并且，SARS-CoV-2感染使机体免疫系统过度激活，提示SARS-CoV-2感染可能是通过分子模拟机制或是过量形成的NET进而诱导机体发生自身免疫。另外，最新研究表明SARS-CoV-2疫苗接种也可能引发自身免疫。英国阿斯利康公司在评价其SARS-CoV-2疫苗安全性和有效性的试验中，发现有受试者出现横贯性脊髓炎等自身免疫病，进一步提示在疫苗研发中需要充分考虑病毒抗原优化以避免发生接种者自身免疫[63]。随着SARS-CoV-2的进化和基因突变，已经出现了多种病毒变异株，在目前SARS-CoV-2感染者死亡率已经趋于极低水平的大环境下，学界开始更加关注SARS-CoV-2感染的并发症及后遗症，而自身免疫病在其中占据重要地位。SARS-CoV-2感染诱发自身免疫病的机制值得进一步深入探讨，以指导更有效的临床诊断和治疗策略。作者陈奕孛1 陈梦棣2 苗根1 戚中田1 丁翠玲11海军军医大学海军医学系生物医学防护教研室，上海200433；2海军军医大学基础医学院，上海 200433陈奕孛和陈梦棣对本文有同等贡献通信作者：丁翠玲，Email：cuilingding@163.com引用本文：陈奕孛，陈梦棣，苗根等. 新型冠状病毒感染诱导的机体自身免疫 [J]. 国际生物制品学杂志, 2023，46(1):13-18. DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20220518-00027