每8人中有1人受精神疾病困扰，精神类疾病近年新药与3期管线梳理

2023-10-12

临床3期临床成功临床结果

▎药明康德内容团队编辑刚刚过去的10月10日是世界心理健康日（world mental health day）。根据世界卫生组织（WHO）2019年的数据，全球有9.7亿人患有精神类疾病，即平均每8人中就有1人受到如焦虑症、抑郁症、躁郁症等疾病的困扰[1]。尽管如今有很多药物可用于治疗精神类疾病，但现有药物的种类和作用还远不足以降低这些疾病对社会产生的巨大负担。这也让精神疾病的新药研发意义重大。药明康德内容团队为大家整理了近9年精神疾病类获FDA批准的疗法与目前主要精神疾病适应症的3期试验项目，带大家了解该领域的前沿临床进展。文末扫描下方二维码可获得3期试验项目整理完整表格。9年12款精神类疾病新药获FDA批准精神类疾病的致病机理复杂，药物研发难度高。不过随着相关研究的进展，近年来精神类疾病也逐渐有新药稳定上市。自2015年以来，FDA共批准了12款精神类疾病的新药上市申请。而这其中，获批新药最多的5个适应症分别为精神分裂症、严重抑郁症、产后抑郁症、注意力缺陷多动障碍与躁郁症。▲9年来获FDA批准的精神疾病疗法数量统计（图片来源：药明康德内容团队整理制表）值得注意的是这些近年来获批的药物在靶点上高度集中。例如精神分裂症的获批药物靶点均包括血清素受体5HT1或5HT1家族的成员，以及多巴胺受体D2R。部分获得精神分裂症适应症的药物也获批用于严重抑郁症或躁郁症。不过抑郁症新药esketamine具有独特的靶点NMDA受体。而两款产后抑郁症药物的靶点均为GABA A受体。ADHD药物在靶点上尚有不明确的地方。Viloxazine被认为是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂（norepinephrine reuptake inhibitor，NRI），但后来的研究显示它也可能作用于一些5HT蛋白[2]。另一个ADHD药物serdexmethylphenidate/dexmethylphenidate复方含有30%可立即释放起作用的dexmethylphenidate（可抑制多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体）和70%缓释的dexmethylphenidate前药serdexmethylphenidate[3]。▲12款获FDA批准的精神类疾病疗法（图片来源：药明康德内容团队整理制表）精神类疾病3期临床试验药物多样虽然过去9年，FDA批准药物所针对的靶点高度集中，但如果我们把目光望向3期临床试验，会发现目前处于研发中的管线药物在靶点上更为丰富。例如精神分裂症，如今有多达10个药物注册有活跃的3期临床试验。值得注意的是除了5HT、D2R等过去9年获批的精神分裂症药物针对的靶点，我们也看到很多新的靶点出现。其中两个靶点D-amino acid oxidase和GlyT 1都与NMDA受体相关，通过靶向与NMDA受体激活相关的靶点，以增加NMDA活性[4-5]。而另一个靶点M1和M4毒蕈碱型受体则与药物分子筛选的进步直接相关。这类乙酰胆碱受体目前共发现有5个亚型，其中M1和M4分布集中于中枢神经系统，被认为是精神分裂症的潜在靶点。但历史上第一代毒蕈碱型受体激活剂的选择性较低，由于激活外周神经系统的M2与M3亚型导致剂量限制性毒性。而近年来一些选择性更高的激活剂被筛选出来，之前也用于开发阿尔茨海默症在内的神经系统疾病适应症[6]。抑郁症领域目前也有9个药物注册有3期临床试验。其中zuranolone在今年8月获得FDA批准用于产后抑郁症，lumateperone在2019年获批用于精神分裂症与躁郁症，pimavanserin在2016获批用于帕金森病中的精神病。而ulotaront同时也在开发精神分裂症与焦虑症的应用。这些都属于同一药物开发多个精神类疾病适应症。有两个药物都是针对KOR——Kappa阿片受体。▲长按/扫描上方二维码获得进入3期临床研究阶段的精神疾病药物列表ADHD方面目前有5个药物有活跃的3期临床试验注册在案。其中solriamfetol在抑制多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体（DNRI）的同时，也靶向TAAR1。而centanafadine与ddivoxetine则分别为血清素去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂（SNDRI）和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。针对1型躁郁症目前也有两个药物在3期临床试验阶段。其中endoxifen的靶点分别为雌激素受体和蛋白激酶C（PKC），除在躁郁症的临床试验外，该药也在进行治疗乳腺癌的研究。有研究显示PKC过度激活与躁郁症有关，而躁郁症的主要治疗药物锂和丙戊酸（valproate）也会间接抑制PKC[7]。精神疾病药物管线中，晚期临床试验也只是全部临床研究的一小部分，根据在Clinicaltrials.gov检索的结果，截止2023年10月6日，精神分裂症、严重抑郁症、产后抑郁症、躁郁症和ADHD分别有149、172、49、62与64项临床试验于2023年注册启动。我们也期待在未来医药行业能带来更多有效的精神类疾病药物，为患者们带来帮助。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Mental disorders. Retrieved October 12, 2023 from https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/news-room/fact-sheets/detail/mental-disorders[2] Yu, Chungping et al. “New Insights into the Mechanism of Action of Viloxazine: Serotonin and Norepinephrine Modulating Properties.” Journal of experimental pharmacology vol. 12 285-300. 25 Aug. 2020, doi:10.2147/JEP.S256586[3] U.S. Food and Drug Administration Approves Novel Once-Daily Capsule AZSTARYS™ (serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate), First and Only Product Containing Dexmethylphenidate Prodrug for ADHD in Patients Age 6 Years and Older. Retrieved October 12, 2023 from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-food-and-drug-administration-approves-novel-once-daily-capsule-azstarys-serdexmethylphenidate-and-dexmethylphenidate-first-and-only-product-containing-dexmethylphenidate-prodrug-for-adhd-in-patients-age-6-years-and-older-301240023.html[4] Hashimoto, Kenji. “Glycine transporter-1: a new potential therapeutic target for schizophrenia.” Current pharmaceutical design vol. 17,2 (2011): 112-20. doi:10.2174/138161211795049598[5] Szilágyi, Bence et al. “Drug discovery strategies and the preclinical development of D-amino-acid oxidase inhibitors as antipsychotic therapies.” Expert opinion on drug discovery vol. 13,10 (2018): 973-982. doi:10.1080/17460441.2018.1524459[6] Felder, Christian C et al. “Current status of muscarinic M1 and M4 receptors as drug targets for neurodegenerative diseases.” Neuropharmacology vol. 136,Pt C (2018): 449-458. doi:10.1016/j.neuropharm.2018.01.028[7] Zarate, Carlos A, and Husseini K Manji. “Protein kinase C inhibitors: rationale for use and potential in the treatment of bipolar disorder.” CNS drugs vol. 23,7 (2009): 569-82. doi:10.2165/00023210-200923070-00003免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新