Masupirdine(Suven Life Sciences Ltd.)

Biotech公司如何盈利一直都是困扰无数创业者的难题，再鼎医药也不例外。近日，再鼎医药发布2023年财务业绩。全年实现营业收入为2.667亿美元，同比增长25%，按固定汇率计算同比增长31%；归母净利润-3.35亿美元，较2022年收窄24.51%。值得注意的是，再鼎医药在公告中表示，将在2025年底实现盈利。只用两年时间，从亏损3.35亿美元到实现盈利，再鼎医药将如何做到？01十年五款商业化产品距2014年再鼎医药成立之时，已有十年，其发展速度超乎想象。融资方面，2016年，再鼎医药完成1.06亿美元B轮融资；2017年，纳斯达克上市，融资1.72亿美元；2020年，香港联交所上市，融资59.4亿港元。产品层面，十年，也被认为是一款创新药研发所需要的时间周期，而再鼎医药给出的答复，是五款产品的商业化。能够如此高效地取得商业化产品上市的秘诀在于“Licence-in”。截至2023年上半年，再鼎医药已完成19项License-in交易，在首付款或股权投资上的投入累计达4.95亿美元。其中5项（则乐、纽再乐、爱普盾、瑞派替尼、卫伟迦）在中国获批上市。则乐（尼拉帕利）是一款用于治疗卵巢癌的PARP抑制剂，2016年9月从TESARO公司引进，2019年12月获批上市，2023年销售收入1.69亿美元，同比增长16%。擎乐（瑞派替尼）是一种KIT和PDGFRα抑制剂，于2019年6月从Deciphera引进，2021年3月在国内获批，是国内首个获批上市的GIST四线治疗药物。2023年擎乐销售收入1920万美元，同比增长29%。纽再乐（甲苯磺酸奥马环素）是一款新型四环素类抗生素，于2017年4月从Paratek Pharmaceuticals引进，2021年12月获批上市。2023年，纽再乐销售收入2170万美元，同比增长316%。再鼎药业五款商业化产品销售收入情况图片来源：再鼎药业年报从这五款商业化产品可以看出，再鼎药业甄选项目眼光独到，授权引进的都是国内亟需而在国外已经处于临床后期开发阶段的创新药物，并且极为高效地在两三年内就将产品推进至商业化阶段，形成差异化竞争优势。凭借License-in模式，再鼎药业在2023年成功实现商业化盈利（净收入超过销售成本和营销费用）。0250+在研管线再鼎医药强大的License-in能力，还为其建立了丰富的在研管线矩阵。目前，除了五款已商业化的产品外，再鼎医药还有超过50条管线处于临床阶段或计划临床试验阶段，涵盖及肿瘤、感染性疾病、中枢神经系统疾病以及自身免疫性疾病4个领域。再鼎医药部分研发管线图片来源：再鼎医药公司官网这当中有不少潜在BIC/FIC产品：在肿瘤领域，Tisotumab vedotin是宫颈癌治疗领域中第一个也是目前唯一一个获批的ADC药物；Adagrasib是全球范围内唯二获批的KRAS G12C抑制剂之一；Bemarituzumab是靶向FGFR2b靶点的单克隆抗体。这些产品均处于临床III期或关键期临床阶段，有望于24-25年申报上市。在感染性疾病领域，SUL-DUR（舒巴坦钠-度洛巴坦钠）是一款创新型组合型药物，用于治疗包括碳青霉烯类耐药菌株在内的鲍曼不动杆菌引起的感染。2023年1月，国家药品监督管理局药品审评中心将SUL-DUR用于治疗鲍曼不动杆菌感染的新药上市申请纳入优先审评，预计将于今年获批。在中枢神经系统疾病领域，KarXT是一种口服的M1/M4首选毒蕈碱激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍。2023年11月，FDA已受理其用于治疗成人精神分裂症的新药上市申请，若能获批，将成为50年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。除了授权引进的产品管线，再鼎医药近年来也在加大自研产品的投入，目前已有3款自主研发的产品管线进入临床阶段。分别是肿瘤领域的新一代DLL3 ADC（ZL-1310）、靶向CCR8的单抗（ZL-1218），以及在自身免疫性疾病领域的IL-17抗体（ZL-1102）。凭借引进+自研，再鼎医药自信表示，将在未来3年推出7款新产品，并在2028年实现15种商业化产品组合，为其发展注入强大动力。03如何实现盈利？从财报数据来看，2021年-2023年，再鼎医药营业收入分别为1.44亿美元、2.15亿美元及2.67亿美元，净利润-7.05亿美元、-4.43亿美元、-3.35亿美元，亏损逐年减少。然而要想从年亏损3亿多美元，在两年内迅速扭亏为盈，单单依靠产品销售还存在较大困难，因此在扩大收入的时候，还必须节省开支。2021年-2023年，再鼎医药的研发开支分别为5.73亿美元、2.86亿美元、2.66亿美元，逐年减少。一方面是因为再鼎医药的产品管线已足够丰富，近两年减少了项目引进，与许可及合作协议有关的预付款和里程碑付款减少；另一方面，在创新药寒冬，必须将有限的资源集中投入到更有潜力的管线上，不得以放弃了部分缺少竞争力的管线。2023年第四季度，再鼎医药决定停止Margetuximab和Odronextamab的开发，并发出通知终止与MacroGenics和Regeneron根据其条款分别于2024年5月14日和2024年12月20日生效。此外，其合作伙伴BlueprintMedicines公司已决定取消BLU-945开发的优先顺序。值得注意的是Margetuximab（马吉妥昔单抗）是一款靶向HER2的单克隆抗体，2023年9月在国内获批，用于转移性HER2阳性乳腺癌患者三线及以上治疗，是再鼎医药的第六款获批上市产品，目前尚未开始商业化运营。除此以外，再鼎医药还凭借出色的商业化能力，开始代理国际医药巨头的产品。媒体披露，近日百时美施贵宝（BMS）将纳武利尤单抗注射液“O药”和伊匹木单抗在大中华区的云南、贵州、广西、内蒙古、新疆、甘肃、宁夏、青海、河北和山西等10个省份的销售权授予了再鼎医药。BMS选择再鼎医药，一方面是因为这10个省份都是中西部省份，自主推广难度大，运营成本高；另一方面也是看中了再鼎医药出色的商业化能力，并且在肿瘤药品推广领域已有成熟的经验。虽然“O药”在中国面临较大的竞争压力，代理“O药”可能无法为再鼎医药带来多大的利润，但与BMS的合作为后续二者深度合作提供了美好的想象空间。04结语作为License-in模式的践行者，再鼎医药一直被质疑，但这条道路如能助其快速实现盈利，那就将实实在在地超越大部分Biotech，届时一切质疑也将烟消云散。参考资料：1.再鼎医药公告、官网2.《再鼎医药(9688.HK)：自研合作双驱动，管线价值有望集中兑现》，德邦医药，2023-02-073.《再鼎医药：创新药license in“第一大户”，喜迎丰收季！》，凯莱英药闻，2023-07-264.《O药惊变：十省销售权授予再鼎医药》，健识局，2024-02-26声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 绿色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

汉坦病毒（HTNV）经由啮齿动物传播，其感染小鼠并不致病，但感染人体可引起重症肾综合征出血热（HFRS）。HTNV感染致病机制不清是目前临床防治药物研发的瓶颈。2023年1月10日，空军军医大学张芳琳、雷迎峰、徐志凯、张西京共同通讯在Nature Communications发表题为“Disparate macrophage responses are linked to infection outcome of Hantan virus in humans or rodents”的研究论文，该研究表明鼠源及人源巨噬细胞对HTNV感染反应性的差异决定其对机体炎症的调控作用不同，与HTNV感染致病关系密切。进一步研究显示，感染早期病毒核衣壳蛋白（NP）激活Notch—NF-κB通路使得鼠源/人源巨噬细胞发生M1活化，促进炎症进展；在感染后期，人源巨噬细胞表现为持续活化，而鼠源巨噬细胞可通过Notch—Lnc-ip65—p65轴抑制p65磷酸化，避免M1持续活化而引起过度炎症反应。本研究从长非编码RNA（LncRNA）角度阐释了鼠源/人源巨噬细胞对HTNV反应性差异的分子机制，明晰了鼠源/人源巨噬细胞对HTNV反应性差异发病机制的理论依据，也为HTNV感染提供了一种特殊的治疗策略。汉坦病毒（HTNV）是在世界上分布广、传播途径多、危害极其严重的出血热病毒，感染人体可引起肾综合征出血热（HFRS），以血管内皮损伤及通透性增加为基本病理表现，发病机制与机体过度炎症反应及其产生的细胞因子风暴关系密切。但自然界中的宿主动物，如黑线姬鼠、褐家鼠等啮齿类动物感染HTNV后可以长期携带病毒但不发病，其潜在机制仍有待阐明。巨噬细胞在机体抗病毒免疫应答过程中发挥关键作用，是连接宿主固有和适应性免疫应答的桥梁，也是调控机体炎症反应、维持免疫稳态的重要因素。巨噬细胞在感染过程中存在M1和M2两种可以相互转化的活化模式，前者主要在疾病急性期发挥作用，可促进炎症发生和进展，利于病原清除但加重免疫损伤；后者主要在疾病恢复期/疾病慢性化过程中发挥作用，可抑制炎症反应、促进组织修复但不利于病原清除。本研究探究了巨噬细胞活化模式与HFRS疾病进展的关系，流式细胞术等结果显示HFRS疾病早期，M1活化比例显著增加且与疾病严重程度正相关，人源以TNF-α为核心的促炎巨噬细胞过度活化是HTNV感染所致细胞因子风暴及血管内皮功能紊乱的重要因素，鼠源巨噬细胞的促炎表型（M1）则表现为先激活后抑制。提示鼠源及人源巨噬细胞对于HTNV感染反应性的差异及其不同活化模式对炎症反应的调控作用。文章模式图（图源自Nature Communications）Notch信号是进化中高度保守的信号途径，其调控巨噬细胞活化的机制也逐步被揭示。当Notch受体受到相应配体刺激后，其胞内活化片段NICD从细胞膜内侧释放并进入核内。NICD入核后与转录因子RBP-J相互作用，从而调节基因表达。NF-κB家族中的p65是巨噬细胞活化的关键转录因子，p65-p50组成的异源二聚体活化后可以促进TNF-α、IL-6等炎性细胞因子或趋化因子产生。在感染条件下，巨噬细胞中模式识别信号活化，其通过多种方式激活IκB激酶复合物，IKK-β可促进IκB-α磷酸化并降解，解除IκB-α对p65-p50的抑制作用。本研究发现HTNV感染早期，NICD在胞浆中积累，其与p65和IKK-β相互作用促进p65磷酸化，进而促进M1活化。然而在小鼠中，NICD在感染晚期易位进入细胞核并诱导各种鼠特异性LncRNA表达。其中，Lnc-ip65与NICD竞争结合p65并抑制p65磷酸化，扭转巨噬细胞促炎表型。这些结果为汉坦病毒致病机制提供了新观点，揭示了LncRNA在阻断巨噬细胞多度炎症反应中的免疫功能，为HFRS和其他炎症性疾病提供了潜在的治疗策略。参考文献：Yi Yin Tai et al, Allele-specific control of rodent and human lncRNA KMT2E-AS1 promotes hypoxic endothelial pathology in pulmonary hypertension, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.add2029. www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add2029责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~