Norepinephrine Bitartrate

2025年1月份即将结束，1月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Cell：通过Mettl3-Mettl14-Dnmt1轴调节基因表达调控胚胎干细胞分化doi:10.1016/j.cell.2024.12.009 在一项新的研究中，由来自布鲁塞尔自由大学医学院癌症表观遗传学实验室的François Fuks领导的一个研究团队揭示，事实上，DNA和RNA表观遗传学可能比以前想象的更为相互关联。他们发现，它们形成了一个互补的调控系统：DNA表观遗传学组织了可用的基因，RNA表观遗传学动态调整了它们的使用。 相关研究结果于2025年1月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Fine-tuning of gene expression through the Mettl3-Mettl14-Dnmt1 axis controls ESC differentiation”。 具体而言，这项研究表明，METTL3-METTL14将DNA甲基转移酶DNMT1招募到染色质中进行基因体甲基化。这些作者鉴定出一组基因，其表达受到促进转录的基因体5mC和破坏转录本稳定的m6A的微调。他们证实METTL3-METTL14依赖性的5mC和m6A对于胚胎干细胞分化为胚状体都是必不可少的，早期分化过程中关键分化基因的上调取决于5mC增加和m6A减少之间的动态平衡。这些发现为人们理解表观遗传学和表观转录组学如何结合调节基因表达、影响发育和可能的其他生物过程增加了一个令人惊讶的维度。 这种标记组合提供了对基因活性的极其精确的调控，这对有机体的发育和细胞的和谐运作至关重要。这一突破揭示了一种全新的基因控制模式，为生物学开辟了前所未有的前景。它帮助人们更好地了解人类细胞是如何工作的，以及这些机制的破坏如何导致癌症等疾病。 2.Cell：意外！DNA马达SMC可以改变移动方向，重塑对人类基因表达的理解doi:10.1016/j.cell.2024.12.020 在一项新的研究中，来自代尔夫特理工大学、洛桑大学和维也纳生物中心的研究人员发现，塑造人类DNA的蛋白机器可以改变方向。在此之前，科学家们认为，这些所谓的产生DNA环状结构的SMC马达只能在一个方向上移动。这一新发现对于理解SMC马达如何塑造人类基因组和调节人体基因至关重要。 相关研究结果于2025年1月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SMC motor proteins extrude DNA asymmetrically and can switch directions”。 这些作者如今发现，SMC马达可以改变方向，这与人们所认为的相反。论文通讯作者、代尔夫特理工大学的Cees Dekker教授说，“我们的实验表明，SMC会暂时从一侧拉扯DNA，然后改变方向从另一侧拉扯DNA。通过这样做，随着时间的推移，它们可以从两侧将DNA拉入一个环状结构中。我们发现这适用于所有类型的SMC马达。你可以把它比作汽车中的变速箱。用手动变速杆，你可以让汽车前进或后退。我们甚至在黏连蛋白SMC马达蛋白中发现了‘变速杆（gear lever）’，即蛋白亚基NIPBL。” 3.Cell：新研究揭示了一种驱动侵袭性骨肉瘤的新机制，并提出一种预测骨肉瘤预后的新型生物标志物doi:10.1016/j.cell.2024.12.005 骨肉瘤是一种侵袭性癌症，最常见于10岁至20岁的儿童和年轻人，正值骨骼快速生长时期。虽然罕见，但它对年轻人及其家人产生了重大影响，因为治疗可能需要手术或截肢。骨肉瘤也有可能扩散到其他器官，最常见的是肺部。由于骨肉瘤在基因组上非常复杂，因此很难确定是什么基因突变导致了这种疾病。 因此，在过去的40年里，治疗选择几乎没有进展。在一项新的研究中，来自EMBL-EBI、伦敦大学学院、皇家国家骨科医院和英格兰基因组学研发实验室的研究人员解决了导致骨肉瘤肿瘤侵袭性发展和进化的基因组重排的驱动因素之谜。通过分析骨肉瘤患者的最大全基因组数据集，他们发现了一种新的称为LTA（loss-translocation-amplification）染色体碎裂的突变机制，这种机制存在于大约50%的高级别骨肉瘤病例中。 相关研究结果于2025年1月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Ongoing chromothripsis underpins osteosarcoma genome complexity and clonal evolution”。 这一发现解释了使这种肿瘤类型如此具有侵袭性的独特生物学，以及在骨肉瘤癌细胞中观察到的高水平基因组不稳定性。这项研究还提供了一种预后生物标志物——癌细胞中可以帮助预测患者预后的生物学特征，这可能用于预测这种疾病的可能过程。 论文共同通讯作者、EMBL-EBI组长Isidro Cortes Ciriano说，“多年来，我们已经知道骨肉瘤细胞具有人类癌症中最复杂的基因组，但我们无法解释其背后的机制。通过研究每个肿瘤不同区域的遗传异常，并使用让我们读取长片段DNA的新技术，我们能够了解染色体是如何断裂和重新排列的，以及这如何影响骨肉瘤的疾病进展。” 4.Cell：一项大规模研究鉴定700种与抑郁症相关的遗传变异doi:10.1016/j.cell.2024.12.002 一项新的研究首次在全球所有主要人群中发现了新的抑郁症遗传风险因素，使得科学家能够预测抑郁症的风险，无论种族如何。相关研究结果于2025年1月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies”。 在这项新的研究中，这些作者研究了来自全球29个国家的500多万人的匿名遗传数据。研究中四分之一的人来自非欧洲血统。他们在个体的遗传密码中发现了总共近700种与抑郁症发展有关的变异，其中近一半以前从未与抑郁症相关，涉及308个特定基因。 这些被确定的遗传变异与多个大脑区域中的神经元（一种脑细胞）有关，包括控制情绪的区域。专家表示，这些发现为抑郁症对大脑的影响提供了新的见解，并为治疗提供了可能的新靶点。 5.细菌性阴道病新进展！Cell：宫颈阴道微生物组的变化可以预测女性感染衣原体的风险doi:10.1016/j.cell.2024.12.011 在一项新的研究中，来自阿尔伯特-爱因斯坦医学院、罗斯威尔公园癌症综合中心和西奈山伊坎医学院的研究人员揭示了一个惊人的发现：细菌性阴道病（bacterial vaginosis, BV），一种常见的女性生殖道问题，并不是单一的疾病，而是分为两种不同的亚型。其中一种亚型显著增加了女性感染衣原体的风险——其是一种常见且可能严重的性传播细菌感染。 相关研究结果于2025年1月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Cervicovaginal microbiome and natural history of Chlamydia trachomatis in adolescents and young women”。 研究人员发现，BV实际上是由宫颈阴道微生物组（即生殖道内天然存在的细菌集合）的失衡引起的。就像一个生态系统中的物种失衡一样，某些类型的细菌过度生长会导致健康问题。 在这项研究中，科学家们使用先进的DNA测序技术分析了560名年轻黑人和西班牙裔女性的宫颈阴道微生物组，这些人是受BV和衣原体影响最严重的人群之一。 通过对比这些女性在衣原体感染前、感染时以及抗生素治疗后的样本，研究人员识别出两种不同的BV亚型。其中一种亚型包含了十种相互关联的细菌类型，约占所有BV病例的40%，并显著增加了衣原体感染及其并发症如盆腔炎的风险。这就好比在一个复杂的生态系统中，某些物种的存在使得整个环境更容易受到外来入侵者的攻击。 6.Cell：重大进展！新研究揭示重复150次以上的CAG重复扩增驱动亨廷顿病产生的新机制doi:10.1016/j.cell.2024.11.038 在一项新的研究中，来自布罗德研究所、哈佛医学院和麦克莱恩医院的研究人员发现了已知导致亨廷顿病（Huntington's disease）的遗传性基因突变导致脑细胞死亡的机制。这一发现改变了人们对这种致命的神经退行性疾病的理解，并提出了延缓甚至预防它的潜在方法。 相关研究结果于2025年1月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease”。 30年来，科学家们已经知道亨廷顿病是由亨廷顿蛋白（HTT）基因突变引起的，但他们不知道这种突变是如何导致脑细胞死亡的。这项新的研究表明这种遗传性的基因突变本身不会伤害脑细胞。相反，这种突变在几十年内是无害的，但会慢慢变成一种剧毒的形式，然后迅速杀死脑细胞。 这种基因突变涉及HTT基因中的一段DNA序列，在这段序列中，长三个碱基的DNA序列“CAG”重复至少40次，而不是没有这种疾病的人遗传的15-35次重复。这些作者发现，具有40个或更多CAG重复的DNA片段会生长到数百个重复的长度。 这种类型的“体细胞扩增（somatic expansion）”只发生在后来死于亨廷顿病的特定类型的脑细胞中。只有当脑细胞的DNA扩增达到CAG重复的阈值数量——大约150个时，脑细胞才会生病然后死亡。许多此类细胞的累计死亡会导致亨廷顿病的症状。 这项研究为为什么旨在降低HTT蛋白表达的候选亨廷顿病药物在临床试验中表现不佳提供了一个潜在的解释：在任何给定时间，只有少量脑细胞具有这种蛋白的毒性版本，因此这些治疗方法可能对大多数脑细胞没有治疗效果。 7.Cell：动物利用电突触微调感官信息以做出更好的行动决定doi:10.1016/j.cell.2024.11.037 在一项新的研究中，来自耶鲁大学和康涅狄格大学的研究人员在理解动物大脑如何做出决定方面迈出了重要一步，揭示了电突触（electrical synapses）在“过滤”感觉信息方面的关键作用。他们展示了电突触的特定配置如何使动物即使在面对类似的感官输入时也能做出与环境相适应的选择。 相关研究结果发表在2025年1月9日的Cell期刊上，论文标题为“Configuration of electrical synapses filters sensory information to drive behavioral choices”。 这项研究集中在秀丽隐杆线虫身上，令人惊讶的是，它为理解动作选择的神经机制提供了一个强大的模型。秀丽隐杆线虫可以学会喜欢特定的温度；当处于一种温度梯度时，它使用一种简单但有效的策略来导航到其偏好的温度。 线虫首先在温度梯度上朝着它们喜欢的温度移动（一种称为“梯度迁移”的行为），一旦它们识别出更符合自己喜好的温度条件，它们就会跟踪该温度，这使它们能够保持在它们喜欢的范围内（一种称为“等温跟踪”的行为）。线虫还可以在环境特异性的方式执行这些行为，当它们远离他们偏好的温度时部署梯度迁移（gradient migration），当它们接近他们偏好的温度时进行等温跟踪（isothermal tracking）。但是，它们如何在正确的环境中执行正确的行为呢？ 在这项新研究中，这些作者研究了神经元之间的一种特定类型的连接，称为电突触，它不同于更广泛研究的化学突触。他们发现，这些由一种名为INX-1的蛋白介导的电突触连接了一对特定的神经元（AIY神经元），这对神经元负责控制线虫的运动决策。 8.解析细胞内的“工作分配”Cell：新方法捕捉蛋白在病毒感染时的“职场变迁”doi:10.1016/j.cell.2024.11.028 细胞就像一个复杂的工厂，其中成千上万的“员工”——蛋白质，必须在正确的部门（细胞器）中工作，以确保一切顺利运行。然而，科学家们尚未完全绘制出这些细胞“员工”的组织结构图，更不用说理解它们在危机或变革时期（如病毒感染）是如何重新分配的了。 在一项新的研究中，来自陈-扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）的研究人员开发了一种新方法，以前所未有的细节捕捉了整个细胞的空间分布。这项技术被称为“细胞器分析（Organelle Profiling）”，它为理解我们的细胞内部构造提供了重要参考，并揭示了病毒感染期间部分蛋白的重新定位。相关研究结果于2024年12月31日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Global organelle profiling reveals subcellular localization and remodeling at proteome scale”。 传统的细胞研究通常关注特定蛋白或其前体mRNA分子数量的增加或减少，这相当于观察公司“雇佣”或“解雇”了多少员工。但这种方法忽略了蛋白位置的变化，而这种变化同样重要。论文共同通讯作者、陈-扎克伯格生物中心系统生物学主任Manuel Leonetti解释说：“如果我们想全面了解疾病期间细胞中发生的情况，我们不仅需要考虑测量丰度，还需要考虑空间分布的变化。” 9.助眠药或有健康隐患？Cell研究揭示：去甲肾上腺素驱动睡眠中大脑的“清洁”，而助眠药可能干扰这一过程doi:10.1016/j.cell.2024.11.027 最近，《Cell》期刊上发表的一项新研究首次描述了在小鼠非快速眼动（non-REM）睡眠期间，神经递质去甲肾上腺素（norepinephrine）、脑血流和脑脊液（CSF, cerebrospinal fluid）之间紧密同步的振荡现象。这项研究为理解恢复性睡眠提供了新的视角。 相关研究结果于2025年1月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep”。 在这项研究中，研究人员采用了一种称为流动纤维光度法（flow fiber photometry）的新技术，结合脑电图和肌电图监测仪，能够在长时间内记录小鼠的清醒和睡眠活动，同时允许它们自由移动。这比之前固定小鼠并使用麻醉诱导睡眠的方法更自然，也更接近真实的睡眠条件。 研究人员发现，在non-REM睡眠期间，去甲肾上腺素、脑血容量和脑脊液流量会出现缓慢的同步波动。去甲肾上腺素这种与唤醒、注意力和身体对压力反应相关的神经递质，会引发“微唤醒（micro-arousals）”，即短暂的觉醒状态，导致血管节律性收缩。这种血管运动产生了类似于泵送的效果，推动脑脊液在胶状淋巴系统中流动，帮助清除大脑中的废物。 10.Cell：科学家识别出能帮助癌细胞躲避CAR-T细胞免疫疗法的特殊蛋白doi:10.1016/j.cell.2024.11.007 嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法治疗后B细胞恶性肿瘤患者的疾病长期持久缓解仍然不尽如人意，通常是由于患者机体的抗原逃逸所导致的，恶性B细胞转化和致癌生长依赖于有效的ATP合成，尽管其背后的潜在机制研究人员并不清楚。 近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies”的研究报告中，来自希望之城贝克曼研究所等机构的科学家们通过研究找到了能帮助癌细胞躲避CAR-T细胞疗法的关键罪魁祸首，CAR-T细胞疗法能利用宿主机体的免疫系统寻找并杀死肿瘤细胞，这种疗法通常用于某些类型的白血病和淋巴瘤（诸如血液癌症），然而，一些狡猾的癌细胞已经学会了如何躲避宿主机体的免疫系统避免被破坏，相关研究结果有望帮助开发出更为个体化的疗法来改善癌症患者的生存情况。 文章中，研究者发现，名为YTHDF2的特殊蛋白在促进血液癌症的发生过程中扮演着重要角色，随后他们开发出了能靶向作用并抑制YTHDF2蛋白的新型药用化合物CCI-38，其能减少侵袭性血液癌症的生长，这种方法或能改善成功癌症疗法的可能性。Jianjun Chen博士说道，我们相信，利用CCI-38来靶向作用YTHDF2或能显著提高CAR-T细胞疗法对血液癌症细胞的治疗有效性。（生物谷 Bioon.com）

一觉睡醒，神清气爽，睡眠是人体恢复血条的重要方式。但是，当我们沉睡时，大脑并非一同沉睡，而是默默为大脑进行 “大扫除”。 有科学家们在2012年就指发现，睡眠是大脑的冲洗周期，携带着示踪剂的液体缓缓渗入大脑器官，会冲走大脑积累的化学废物，大脑中的β-淀粉样蛋白随之清除。暗示了充足的睡眠对于预防阿尔茨海默病等痴呆症有着关键作用。 然而，长期以来，是什么在背后推动这种循环，暂不明了。 在最新的《细胞》杂志中，一篇题为Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep 的文章，揭示了睡眠期间大脑清除废物的一个重要机制。研究发现，在非快速眼动（NREM）睡眠阶段，去甲肾上腺素、脑血容量和脑脊液（CSF）的同步振荡，会形成类似水泵的现象，去甲肾上腺素会刺激血管的振荡变化，变相推动脑脊液的流动来实现清洗大脑的目的。 在小鼠的非快速眼动睡眠阶段，去甲肾上腺素如同精准的时钟，呈现出有节奏的波动。大约每 50 秒达到一次峰值，随后又逐渐回落，如此循环往复。 值得注意的是，大脑中的血容量，以超过半秒的延迟，紧紧 “追踪” 去甲肾上腺素的变化步伐。当去甲肾上腺素水平升高时，血容量随之振荡增加；去甲肾上腺素水平降低，血容量也相应减少。 不仅如此，通过向小鼠注射能够追踪脑脊液流动的荧光分子，还惊喜地发现，脑脊液的水平同样与去甲肾上腺素的波动紧密相连，随着去甲肾上腺素的升降而协同变化。 为了进一步验证去甲肾上腺素对脑脊液流动的驱动作用，科学家们设计了一项实验。他们精准地刺激小鼠大脑中产生神经递质的区域，人为地将原本每 50 秒一次的脉搏加快到每 10 秒。 结果发现，在刺激之下，脑脊液能够更深入地渗透到产生去甲肾上腺素附近的区域。这就像是给大脑清洁的 “引擎” 踩下了油门，让清洁的 “水流” 更加澎湃地冲向各个角落。证明了去甲肾上腺素在推动脑脊液流动、促进大脑清洁过程中的关键地位。 至于大脑中的血管，也以特定的模式进行收缩与扩张。 当小鼠进入睡眠状态，尤其是在非快速眼动睡眠阶段，大脑中的动脉会开启缓慢而大幅度的收缩和舒张，如同潮汐般有规律地起伏。 随着睡眠阶段的推进，进入快速眼动睡眠时，动脉的振荡幅度变小，转为缓慢舒张，这种状态会一直持续到睡眠周期接近尾声。而在睡眠周期结束、小鼠即将清醒的瞬间，动脉又会迅速收缩，精准地恢复到清醒状态时的血管直径。 这种随睡眠阶段变化的血管收缩扩张模式，绝非毫无意义的 “律动”，它与脑脊液的流动以及废物清除紧密相连。 当血管收缩时，会为脑脊液的涌入创造空间，吸引脑脊液流入大脑组织间隙；而血管舒张时，又如同有力的推手，推动着脑脊液携带着代谢废物向前流动，确保大脑中的 “垃圾” 能够被顺利带出，维持大脑内环境的清洁与稳定。 小鼠睡眠期间，去甲肾上腺素会影响血管舒缩活动 血管的运动，还构建起了一套极其精准的液体运输机制，堪称大脑清洁的 “物流系统”。 大脑缺乏收集和移动液体的淋巴管，但却进化出了独特的类淋巴系统。在这个系统中，血管扮演着核心角色。 当血管有节奏地搏动时，会产生一股力量，驱动着脑脊液沿着血管周围的微小通道渗入大脑器官。脑脊液就像一辆辆 “清洁车”，在血管运动的助力下，穿梭于大脑的各个角落，将清醒时积累的化学废物，如 β- 淀粉样蛋白等毒性物质，以及多余的神经递质、离子等，统统清扫上车。 随后，这些饱含废物的脑脊液又会随着血管的舒张被推送至静脉周围，最终排出大脑，完成一次高效的 “垃圾清运” 任务。 新研究揭示的这种机制，为治疗失眠的药物开发带来了全新的启示。比如作者在实验中发现，常用于治疗失眠的唑吡坦可以加速小鼠入睡，但去甲肾上腺素的振荡明显减少（-50%），脑脊液对大脑的渗透也随之减弱，大脑的清洁工作陷入了 “停滞” 状态。 图形摘要 人类与小鼠在睡眠机制上有着极高的相似性，我们每个人在睡眠时，大脑同样在进行着一场悄无声息却至关重要的 “大扫除”。充足而高质量的睡眠，是大脑保持活力、预防疾病的关键。因此，养成良好的睡眠习惯至关重要。 论文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)01343-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424013436%3Fshowall%3Dtrue 免责声明 本文旨在行业资讯和知识分享，无任何商业用途。文章仅代表作者观点，不代表本站立场。   往期推荐 1.Science子刊 | 难怪婴儿睡眠好！轻摇可助睡眠，还能缓解阿尔茨海默症 2.Cell子刊 | 胶质母细胞瘤治疗新思路！肿瘤恶性进展原因揭秘 3.新年首篇Science撤回文章，源自大阪大学团队 4.颜宁团队2025首篇！荷塘月色再现冷冻电镜，全新策略开启糖生物学研究新方向 5.最新，外媒看好国内生物医药领域！在摇摆的监管中，制药巨头仍赶往中国寻找交易 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标