【第一百二十九期】AI+药物研发领域一周资讯
2024-06-02
蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床1期
前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年5月31日【分子对接】ACS Omega | 新型1,2,3-三唑-8-喹啉化合物的合成、生物学特性及分子对接研究2024年5月30日【药物发现】Cryst. Growth Des. | 结构数据库、分子药效团、超分子异合子以及人工智能-机器学习-神经网络工具在药物发现中的重要性2024年5月30日【分子动力学模拟】J. Chem. Theory Comput. | 分子动力学模拟中图神经网络原子间势的可扩展并行算法2024年5月30日【SARS-CoV-2】ACS Appl. Mater. Interfaces | SARS-CoV-2组粒XBB.1.16穗的病毒学和线粒体病理学特征2024年5月29日【蛋白偶联】Bioconjugate Chem. | 焊接PROxAb穿梭体：通过位点特异性蛋白-蛋白偶联产生双特异性抗体的模块化方法2024年5月29日【靶向PROTAC降降剂】J. Med. Chem. | 发现新的ERα和芳香酶双靶向PROTAC降降剂以克服内分泌抵抗性乳腺癌具体信息，请滑动下方文字1.【分子对接】以单取代乙腈和5-叠氮甲基-8-喹啉为起始试剂，一步法合成了一系列新的1,2,3-三唑-8-喹啉化合物，收率较高。采用核磁共振(1H、13C NMR)和元素分析对1,2,3-三唑-8-喹啉杂化物的结构进行了表征。采用纸片扩散法和最小抑制浓度法(MIC)研究了合成的杂交种对大肠杆菌(E. coli)、黄单胞菌(X. fragariae)、金黄色葡萄球菌(S. aureus)和枯草芽孢杆菌(B. subtilis)的体外抑菌活性。杂种7对金黄色葡萄球菌的MIC值为10 μg/mL，对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和fragariae的MIC值为20 μg/mL，与标准抗生素硝基喹啉的MIC值相当。对1,2,3-三唑-8-喹啉杂化物的构效关系(SAR)研究表明，在1,2,3-三唑环的4位上引入供电子取代基对活性有重要影响。量子化学计算采用高斯软件在B3LYP、HF和M062X基组中使用3-21g、6-31g和SDD水平，以进一步解释抗菌发现之间的联系。此外，我们还进行了分子对接研究，以研究一些杂交种与靶蛋白的结合亲和性以及相互作用。通过吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME/T)研究，考察了将1,2,3-三唑-8-喹啉化合物作为药物的可行性。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.4c03906DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.4c039062.【药物发现】从药物发现与开发的变化趋势出发，综述了近50年来药物发现与开发(DDD)的进展与发展。20世纪90年代开始的剑桥结构数据库(CSD)和蛋白质数据库(PDB)的重要性带来了基于结构的药物设计(SBDD)阶段。超分子合成导致了异合子的产生，成为多组分共晶盐(mcs)晶体工程作为改良药物的基石。在2000-2020年的几十年里，大量关于提高生物制药分类系统(BCS) II类和IV类药物的溶解度和渗透性的研究导致了超分子晶体配合物作为药物物质的范式转变，即mcs取代了基于分子的药物、新化学实体(NCE)或新分子实体(NME)条目。随着可能的药物样物质及其药物共晶和盐作为改进材料的数量激增，人工智能(AI)，机器学习(ML)和神经网络(NN)被引入作为加速药物发现决策的计算工具。这篇综述以整合过去三十年来上述进展的想法结束，提出了一个具有不同难度和复杂程度的DDD层次模型，以便在不同的资源环境中取得成功。CSD中有超过100万个晶体结构，PDB中有超过20 000个蛋白质结构，再加上用于预测、合成和结晶的化学信息学工具，综合药物发现在未来有望快速发展。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.cgd.4c00422DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.cgd.4c004223.【分子动力学模拟】消息传递图神经网络原子间势(gnn - ip)，特别是那些具有等变表示(如NequIP)的消息传递图神经网络原子间势(gnn - ip)由于其数据效率和高准确性而引起了人们的极大关注。然而，并行化gnn - ip带来了挑战，因为多个消息传递层使空间分解方法中的数据通信复杂化，这是许多分子动力学(MD)包首选的方法。在本文中，我们提出了一种与gnn - ip兼容的高效并行化方案，并基于NequIP架构开发了一个名为SevenNet (Scalable EquiVariance-Enabled Neural NETwork)的包。对于MD模拟，SevenNet与LAMMPS包接口。通过以SiO2为例对32 gpu集群进行基准测试，在弱扩展场景下，SevenNet的并行效率超过80%，在充分利用gpu的情况下，其强扩展性能接近理想。然而，当GPU利用率低于最优时，强缩放性能会显著下降，特别是在涉及轻量级模型或具有少量原子的模拟的情况下影响并行效率。我们还使用来自材料项目(称为“SevenNet-0”)的大量数据集对SevenNet进行预训练，并评估其在生成包含超过100,000个原子的非晶态氮化硅方面的性能。通过开发可扩展的gnn - ip，这项工作旨在弥合先进机器学习模型和大规模MD模拟之间的差距，为研究人员提供一个强大的工具，以高精度和高效率探索复杂的材料系统。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jctc.4c00190DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jctc.4c001904.【SARS-CoV-2】XBB.1.16的出现迅速在全球引起了关注。先前的研究已经阐明，SARS-CoV-2的感染会诱导宿主细胞线粒体完整性的改变，从而影响细胞对感染的反应。在本研究中，我们比较了XBB.1.16与亲本Omicron亚系BA.1和BA.2在感染性和致病性上的差异，并评估了它们对宿主线粒体的影响。我们的研究结果表明，与BA.1和BA.2相比，XBB.1.16表现出更有效的刺突蛋白切割，更有效的介导合胞体形成，轻微的线粒体病，更低的致病性。总之，我们的研究表明，基于关键位点的突变，XBB.1.16表现出增强的传染性但降低的致病性。这将有助于我们进一步研究关键突变位点的生物学功能。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsami.4c02798DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsami.4c027985.【蛋白偶联】靶向蛋白降解是一种有选择性地消除致病蛋白的创新治疗策略。以蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)为例，它们在克服耐药性和靶向以前无法治疗的蛋白质方面显示出了希望。然而，PROTACs面临着口服生物利用度低和选择性有限等挑战。最近发布的PROxAb Shuttle技术提供了一种解决方案，使用融合了源自骆驼单域抗体(VHHs)的protac结合域的抗体来靶向递送PROTACs。本研究开发了一种模块化方法，通过酶联结合protac的vhh与现成抗体快速生成PROxAb穿梭体。所得的偶联物保留了其靶向结合和内化特性，与靶向brd4的protac孵育形成了明确的PROxAb-PROTAC复合物。这些复合物选择性地诱导BRD4蛋白的降解，导致特异性地对表达抗体靶点的细胞产生细胞毒性。本文所描述的化学酶方法为产生靶向蛋白质降解应用的抗体-VHH偶联物提供了一种通用且有效的解决方案，但它也可用于将抗体和VHH结合物结合以产生双特异性抗体，以进一步应用。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.bioconjchem.4c00124DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.bioconjchem.4c001246.【靶向PROTAC降降剂】雌激素受体α (Estrogen receptor α， ERα)在乳腺癌(breast cancer, BC)细胞的增殖、分化和迁移中起关键作用，芳香化酶(aromatase, ARO)是雌激素合成的关键酶。因此，有必要抑制雌激素分泌或ERα的活性来治疗雌激素受体阳性(ER+) BC。在此，我们提出了一类新的双靶向PROTAC降解剂，专门针对ERα和ARO。其中化合物18c双功能降解和抑制ERα/ARO，有效抑制MCF-7细胞的增殖，对正常细胞的细胞毒性可忽略不计。在体内，18c促进ERα和ARO的降解，抑制MCF-7异种移植肿瘤的生长。最后，化合物18c对ERα mut细胞表现出良好的抗增殖和ERα降解活性。这些发现表明，18c作为ERα和ARO的首个双靶向降降剂，在治疗BC和克服内分泌抵抗方面值得进一步研究。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00196DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c00196上下滚动查看更多药企动态2024年6月1日【伊米诺康】全球首创——伊米诺康发布驼源纳米抗体发现平台：ImmuAlpaca®小鼠2024年5月31日【康方生物】里程碑! 国产PD-1/VEGF双抗，头对头击败K药！2024年5月31日【赛诺菲】度普利尤单抗COPD适应症在欧获推荐批准，在美延长审评时间2024年5月30日【Soterios Pharma】潜在首个！轻/中度斑秃疗法II期研究成功2024年5月29日【礼来】首个！礼来RET抑制剂「塞普替尼RET抑制剂「塞普替尼」新适应症获FDA加速批准2024年5月29日【强生】强生first in class新药III期研究成功，治疗重度抑郁症各动态具体信息，请滑动下方文字1.【伊米诺康】6月1日，伊米诺康宣布，其全球首创的驼源纳米抗体发现平台ImmuAlpaca® 小鼠构建工作取得重要进展：已在小鼠基因组内完成驼源免疫球蛋白IGH-VDJ基因对鼠源IGH-VDJ基因的原位替换。链接网址请戳我2.【康方生物】5月31日，康方生物宣布，全球首创PD-1/VEGF双抗依沃西单抗PD-1/VEGF双抗依沃西单抗头对头对比Keytruda一线治疗PD-L1阳性NSCLC的三期临床HARMOIN-2（HARMONi-2或AK112-303）达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，显示强阳性结果。链接网址请戳我3.【赛诺菲】5月31日，赛诺菲和再生元共同宣布度普利尤单抗（dupilumab，商品名：Dupixent）作为慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗的补充生物制品许可申请（sBLA）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准。链接网址请戳我4.【Soterios Pharma】5月30日，Soterios Pharma宣布，其非甾体类局部疗法STS-01STS-01治疗轻度/中度斑秃的II期研究取得了积极结果。据公司新闻稿，STS-01STS-01有可能成为第一个获批的轻度/中度斑秃疗法和护理标准。链接网址请戳我5.【礼来】5月29日，FDA官网显示，礼来的RET抑制剂Selpercatinib（塞普替尼，美国商品名：Retevmo）获得加速批准用于治疗携带RET基因改变的转移性甲状腺癌RET基因改变的转移性甲状腺癌（包括甲状腺髓样癌）的2岁及以上儿科患者和接受系统治疗期间或之后疾病进展或无令人满意的替代治疗选择的2岁及以上儿科实体瘤患者。这是FDA批准的首个用于12岁以下携带RET基因改变的儿科患者的靶向治疗药物。链接网址请戳我6.【强生】5月29日，强生宣布其first in class选择性人类食欲素2受体（OX2R）拮抗剂Seltorexant（JNJ-42847922）辅助治疗重度抑郁症（MDD）患者的III期MDD3001研究达到了所有的主要终点和次要终点。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年6月20-21日 智药邦举办2024人工智能与生物医药生态大会2024年6月27-28日 上海求实医药咨询有限公司举办ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛2024年8月29-30日 上海求实医药咨询有限公司举办ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字2024人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2024年6月20日-21日会议地点：上海会议主旨：充分介绍和讨论AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年8月29日-30日会议地点：南京会议主旨：深化基础研究，提升药物开发成功率，突破技术瓶颈，并探索新疗法的前沿进展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓
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