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百亿美金蓝海赛道,国内企业已全面布局,CAR-T疗法必须翻越
实体瘤
阿喀琉斯之踵
2023-07-19
·
CPHI制药在线
细胞疗法
免疫疗法
上市批准
财报
基因疗法
关注并星标CPHI制药在线 近日,
驯鹿生物
与
信达生物
联合开发的
BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液
BCMA
靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液在国内获批上市,用于治疗
复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)
成人患者,这是国内获批的第三款CAR-T产品,是全球范围内获批的第九款CAR-T产品。 就目前来看,全球CAR-T疗法从2017年
Kymriah
获批以后,已经走过了近六年时光,从销售额来看,全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2022年的近27亿美元。
Gilead
成为了大赢家,
Yescarta
在去年销售额达到了11.6亿美元成为CAR-T产品中首款重磅炸弹,而国内在复星凯特的奕凯达2021年获批以后,也已经在两年内迎来三款CAR-T产品,
药明巨诺
的倍诺达在获批两年时间内,在2022全年营收为1.46亿元,同比增长373.1%,尽管120万一针的天价也频频重上热搜,但在国内医保支付捉襟见肘的情况之下,国内CAR-T的商业化也还是给了市场一定期待。 但稍显遗憾的是,尽管CAR-T疗法目前已经在
血液肿瘤
领域取得了多个适应症重大突破,但你我都知道,尽管在五年内就已经成长出了重磅炸弹,但
血液肿瘤
患病率却不高,全球
血液瘤
患者年新增人数,在所有新发
肿瘤
中的占比不到10%,换句话而言,留给市场的想象空间有,但不大。 那么广阔的市场空间在哪,答案当然是
实体瘤
领域,作为目前CAR-T疗法开发最深入的两大区域之一,再综合国内的市场准入政策以及目前的生物医药资本环境,CAR-T对于
实体瘤
的攻克,已经箭在弦上,在
血液肿瘤
上优异的临床数据,也让更多的患者期待,CAR-T,在近些年间也到了必须要翻过
实体瘤
这座大山的时刻。 01
实体瘤
临床开发进展:靶点分散,中美一骑绝尘 就数据来看,CAR-T在
实体瘤
上的探索仍处于早期阶段,截至去年年底,在美国NIH上登记的临床试验为249项,其中临床研究基本处于早期研究阶段(Ⅰ/Ⅱ期),靶点分布也极为分散,包括了
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)
、
GD2
、
EGFR
、
间皮素(MSLN)
、
MUC-1
、
HER-2
、
PSMA
等,其中布局MSLN以及GPC3的CAR-T产品最多,二者占所有临床试验的20%以上。 图1:CAR-T在
实体瘤
上靶点分布以及适应症探索情况(数据截至2022年11月底,参考文献2) 由上图不难看出,中国是目前CAR-T在
实体瘤
上探索最活跃的国家,临床试验超过了一般比例,而就适应症而言,目前CAR-T在
实体瘤
上探索最多的为
母细胞瘤
(16.1%)、
肝细胞癌
(14.5%)、
恶性胶质瘤
(14.5%),而在大癌种上的探索稍微保守一些:
胃癌
(12.0%)以及
肺癌
(10.8%)。 以MSLN为例,其是一种存在于正常间皮细胞上的分化抗原,但在正常组织中的生物学功能并不是很清楚,但目前的证据表明间皮素在
肿瘤
细胞粘附、进展、增殖、存活和化疗耐药中具有潜在的意义。间皮素在多种
实体肿瘤
中存在过表达现象,而以间皮素为靶点的CAR T细胞也已在
间皮瘤
、
上皮性卵巢癌
、
胰腺导管腺癌( PDAC )
、
肺癌
、
子宫癌
、
三阴性乳腺癌( TNBC )
、
胃癌( GC )
GC
)、
结直肠癌
、
食管癌
、
肝细胞癌( HCC)
以及
神经内分泌肿瘤
/
Merkel细胞癌
中进行了临床研究。 就临床设计思路而言,目前多项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经开展,以单药治疗或与其他疗法(包括免疫检查点抑制剂( ICIs )和标准化药治疗)的联合治疗为主,符合目前免疫治疗的主流选择思路,此外也有运用CRISPR - Cas9技术对慢病毒介导的抗间皮素CAR T细胞进行基因修饰,结合基因编辑技术结合CAR-T推进
实体瘤
适应症开发,目前也取得了早期的一些临床数据,安全性良好但有效性数据不佳,这也是目前CAR-T产品在
实体瘤
适应症探索上遇到的普遍问题。 02 困难重重,
实体瘤
开发亟需破局 和目前
BCMA CAR-T
BCMA
CAR-T在
多发性骨髓瘤
以及
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T在
B细胞淋巴瘤
上取得的良好的临床数据相比,靶向多个抗原(
碳酸酐酶IX ( CAIX ))
、
CD171
、
叶酸受体α ( FR-α )
、
GD2
、
HER2
、
间皮素
、
EGFRvⅢ
或V E G F - R2的第一代CAR-T疗法,由于活性有限以及反复出现毒性,故未能获得令人满意的结果。 与血液系统恶性肿瘤不同,在
实体肿瘤
中,微环境阻碍了T细胞的充分激活和持续存在。首先,乏氧、血管化程度低、富含细胞外基质的TME会导致T细胞的少量浸润,也会因
肿瘤
抗原丢失而减弱特异性识别,除了CAR-T细胞运输到
肿瘤
部位的挑战外,
肿瘤
细胞异质性和较差的免疫原性是需要解决的重要问题。以下是笔者通过查阅相关文献后总结出来的目前CAR-T疗法在
实体瘤
开发遇到的挑战以及目前的开发策略。 通过上表其实可以总结出,为了克服
实体瘤
这一难关,研究者们正全力推进以改进CAR-T细胞疗法,通过调整CAR-T细胞的设计,使其具有更强的杀灭能力和更好的适应性。例如,将CAR-T细胞与其他疗法如抗体药物联合使用,可以进一步提高治疗效果。另一方面优化CAR-T细胞的导向性,使其能够更精确地识别和攻击
实体瘤
细胞。 在未来的研究中,CAR-T细胞治疗
实体瘤
的首要任务仍旧是获得更精准、更特异的靶点,上文中也已经提及,目前针对
实体肿瘤
的靶点尽管分散,但数量并不是很多。以
NSCLC
为例,目前大多数临床研究继续关注
EGFR
、
HER2
及其突变等共同靶点,新的靶点可能为CAR - T细胞治疗带来
实体瘤
识别方面的突破。此外,通过提高CAR胞外ScFv片段的亲和力,构建可控的CAR开关,将进一步加强CAR - -T细胞的靶点识别特异性,避免
肿瘤
脱靶效应的发生。 此外,测序技术和生物信息学的发展将细胞被分为不同的亚型,这也为CAR-T细胞结构设计提供更多的信息,更好地了解T细胞与其他TME细胞组分之间的信号通路,以及与CAR-T细胞活化和耗竭相关的细胞内级联反应,将使CAR-T细胞疗法在治疗
实体瘤
方面取得更大的成功。此外,研究T细胞以外的免疫细胞可能会取得突破性进展。 图:CAR-T疗法胞内开发挑战(来自参考文献1)03 小 结 本文没有提及CAR-T疗法老生常谈的那几个问题:临床安全性/有效性数据、生产制造成本、商业化,在目前全球资本市场遇冷的大背景之下,CAR-T的前景也遇到了更多的不确定性,而作为全球最活跃的CAR-T开发地区,在实体
肿瘤
领域,国内企业完成破局的可能性很大,有
传奇生物
的珠玉在前,相信在未来几年,一定有国内企业可以到达成功彼岸。智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
南京驯鹿生物技术股份有限公司
Innovent Biologics, Inc.
Legend Biotech Corp.
[+1]
适应症
实体瘤
间皮瘤
血液肿瘤
[+16]
靶点
BCMA
GPC3
GD2
[+11]
药物
伊基奥仑赛
Tisagenlecleucel
Cilofexor/Firsocostat
[+3]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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