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本文由医药地理和FT生物联合撰写。创新药不仅要开拓新靶点，也需要在老靶点上“玩出新花样”。中国创新药起步更晚，管线规模更大，相比海外集中度更高，正如媒体时常提及的“靶点内卷”，中国创新药市场同质性更高，更拥挤……国内创新药市场到底都在哪些靶点开“卷”？又与全球市场存在哪些异同？用数据说话，近日笔者利用Pharma one智能药物大数据分析平台（one.pharmadl.com），分析对比了中国及全球研发靶点数据的TOP10，以真实生动的数据图表，为大家展示靶点层级、靶点适应症、研发阶段等核心信息上的异同。数据引用声明数据来源为Pharma one智能药物大数据分析平台，该数据库共收录4,2986家集团公司名称和8,3338类药物，其中包括1292个中国药物涉及靶点与2915个全球药物涉及靶点。本文主要分别检索了中国&全球药物研发排行前10的靶点，并重点分析了靶点占比前五的药物类型，在一定程度上能一窥全球生物医药研发全局。‍下文为精华导读分析，详细全表见文末图1: 全球药物研发热度TOP10靶点海内外对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台 中国医药工业信息中心首先，从海内外研发热度TOP10榜单来看，其中有8个靶点重合。分别是EGFR、PD-L1、HER2、COX-2、PD-1、CD3E、CD19、PTGS1，在海外热度居第二位的gag-pol与居第六位的OPRM1，并未出现在中国TOP10热门靶点的排名中，取而代之的是糖尿病明星靶点GLP1R与老牌抗肿瘤靶点VEGFR2。在管线规模上，中国创新药临床前研究占比相对较低，1期和3期临床药物占比较高，在一定程度上说明中国药物研发在早期原始创新上投入较弱，更关注相对成熟的药物。下文笔者重点分析了其中的五个具有代表性的靶点及其主要药物，探索哪些靶点在未来更具有潜力，能焕发商业潜力，成为生物医药未来道路上的领航灯塔。01不谋而合的TOP1 – EGFR/HER2“黄金”靶点 历久弥香强大的生命力，永不终结的黄金时代，是EGFR/HER2靶点给人最鲜明的印象。EGFR抑制剂仍是在海内外拥有压倒性优势的研发热度TOP1，无论是传统的小分子抑制剂还是新兴的抗体药物都是备受欢迎的研发线路。在中国EGFR靶点的研发热度TOP5中，我们能看到吉非替尼（第一代可逆性EGFR-TKIs）、厄洛替尼（第一代可逆性EGFR-TKIs）、阿法替尼（第二代可逆性EGFR-TKIs）三款小分子抑制剂药物，其中吉非替尼的国内项目数已达海外半数，仅在上市申请阶段便有23款，足以见竞争压力之大。图2: EGFR靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图3: EGFR靶点药物中国市场研发进展分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心值得一提的是，上表内未呈现的三代EGFR-TKIs（代表药为奥希替尼）在国内的研发热度也居高不下，共有17款药物处于研发进程中。另一方面，EGFR抗体研发则体现出海内外的温差，国内药企仍以研发生物类似药为主，其中曲妥珠单抗的基础研究相对更多，有两款药物处于临床前研发阶段。针对EGFR/HER2靶点的药物研发早在2002年就开始，凭借良好的临床效果与获得性耐药性带来的创新机遇，EGFR-TKI从一代升级到二代再到三代，我们也在此见证了一代代药王的诞生与陨落，相信未来与PROTAC等新兴技术的结合，能为这一“黄金靶点”点亮新的活力。02“内卷”代名词 – PD-L1/PD-1挤满对手 亟待“质变”我们或许不需要那么多PD-1/PD-L1单抗。摆在面前的是客观且严峻的销售数据，PD-1/PD-L1单抗药物的价格已被压至极低，内有占据国产PD-1半壁江山的四小龙，出海道路上同样阻碍重重，PD-1/PD-L1单抗研发已经来到了重要的转折点。图4: PD-1靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图5: PD-1靶点药物中国市场研发进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图6: PD-L1靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图7: PD-L1靶点药物中国市场研发进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心从研发数据上能直观看到，仅PD-1中帕博利珠单抗一项，全球便有541项在研，其中卡瑞利珠单抗与信迪利单抗的国产占比都超过了70%，摩肩接踵地拥堵在临床试验阶段。PD-L1的情况也不容乐观，数百款药物在研发赛道上齐头并进，未能形成差异化的项目出局已是可以预见的未来。值得注意的是，国内目前未有获批的avelumab，在海外已有104款药物在研，6款药物获批，研发热度居PD-L1首位，而国内布局者寥寥。或许正如FDA权威官员所言：是时候停止这场PD-(L)1淘金热了，对于局中人而言，或许只有争夺更多适应症，布局更宏大的联用矩阵才是出路。03CD3家族的“豪门大户” – CD3E双抗时代 基础“元素”中国创新药在单抗中汲取的营养，正在双抗赛道上开花结果。以PD-1为代表的单抗赛道已经卷到极致，相比之下，在技术层面具有更高要求的双特异性抗体则显得潜力无限。2022年首个国产双抗康方生物的卡度尼利取得了上市半年狂卖5亿元的骄人成绩，吹响了国产双抗时代的号角。在现有的双抗药物靶点中，CD3家族极具代表性。在临床阶段的双特异抗体中，有接近一半的双抗涵盖CD3抗原，其中的明星亚型CD3E则在榜单中拿下TOP6的好成绩。图8: CD3E靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图9: CD3E靶点药物中国市场研发进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心从数据上来看，中国CD3E靶点研发进展水平基本与国际持平，整体成熟度较高，多已推进到临床二期。在已上市品种中，安进/百济神州的贝林妥欧单抗和康方生物的卡度尼利单抗销售额也很可观。无论是国际市场，还是在研发进展上，都能看到以CD3E为代表的CD3家族双抗药物，已成为中国创新药以技术颠覆格局的绝佳范本。04“减肥神药”的爆发 – GLP-1R风头无二 巨头“抢滩”布局较晚、对手凶猛，GLP-1R会否重蹈覆辙？优异的降糖效果、明确的心血管获益以及减肥市场预期，让GLP-1R成为当下市场上风头无二的靶点，能拿到高活性的候选产品已是重大突破，如果临床试验再有漂亮的数据，高额回报不在话下。然而令人意外的是，在国内热度居高不下的GLP-1R靶点却跌出了海外热度排行的TOP10，在诺和诺德与礼来的正面交锋下，以辉瑞为代表的诸多药企选择了撤出规避，或埋头在临床前期寻找更优解。图10: GLP-1R靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图11: GLP-1R靶点药物中国市场研发进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心在具体的靶点选择上，国内更看重已成熟的利拉鲁肤与艾塞那肽品种。在目前风头正盛的司美格鲁肽领域，也投入了不少力量用于临床前阶段研发。值得一提的是海内外涌现了一批将胰岛素与GLP-1R联用的研究，例如“德古胰岛素+利拉鲁肽”与“甘精胰岛素+利斯那肽”，这或许将成为未来GLP-1R赛道的重要角逐方向。05细胞治疗的“功勋” – CD19“利剑”双刃 喜忧参半已得到验证、研发失败率低的靶点，能让中国创新药赢得先机吗？CD19作为B淋巴细胞表达的一种CD分子，是一个同时涉及单抗、双抗、CAR-T、ADC四大技术路线的重要靶点，目前全球已有超过300个针对CD19靶点的项目在研，其中又以CAR-T类型居多。图12: CD19靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图13: CD19靶点药物中国市场研法进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心数据残酷而直观，在CD19靶点上，CAR-T产品的在研数已达70%以上，接近其他抗体药物的总和， “扎堆”现象突出，能否创造 “差异化”将是未来的竞争关键。而在抗体药物方面，靶向CD19/CD3的双抗药物贝林妥欧单抗相对热度靠前，国内授权在百济神州手中。目前部分CD19 CAR-T产品已出现了靶点逃逸，双靶点CAR-T疗法研发成为必然。相信在临床需求的驱使下，我们很快就能看到CAR-T产品百花齐放、百家争鸣的那天。中国药物靶点研发TOP10榜（附海内外趋势对比）年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

11月22-23日·上海建工浦江皇冠假日酒店▲2023第五届生物工艺产业年度峰会：CMC工艺人的年度盛会，详情扫码上方二维码立即报名，提交报名后即可获取细胞治疗2023文献精选资料表↑↑↑近年来，细胞治疗行业的稳步增长已是有目共睹，行业2019-2021年全球销售额复合增长率约53%，并且未来仍将持续提升。不过，随着已有产品商业化推进，其有效性、安全性、可及性方面的问题也逐渐暴露，与此同时，内卷加剧的赛道逼迫创新药企加速研发差异化产品，企业仍需进一步提高优化生产工艺，进一步研发新产品。另外，细胞疗法的研究开发流程具有较高的壁垒，且目前行业内科学研究产业转化率相对较低，不少早期研究具有极大的参考价值，距离产品开发仍有很长的路要走。在众多繁杂的文献中，组委会一批整理出2023年初至今细胞治疗行业的优秀文献，方便读者提取信息或进一步查阅。1. 2023年8月10日，中山大学黄曦团队在Molecular Cancer上发表了一篇题为“Target delivery of a PD-1-TREM2 scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in colorectal cancer”的研究性论文，研究团队用自分泌的PD-1-TREM2单链可变片段(scFv)构建了针对结直肠癌(CRC)特异性抗原的癌胚抗原(CEA)特异性CAR-T细胞，使其靶向靶向PD-1/PD-L1通路、MDSCs和TAMs。在皮下CRC小鼠模型中的研究结果显示，PD-1-TREM2 scFv自分泌CAR-T细胞可高效消除肿瘤，并且CAR-T细胞分泌的PD-1-TREM2 scFv具有较长半衰期，仍定位于肿瘤内。2. 2023年7月25日，Cytotherapy上发表了一篇题为“Challenges in αCD38-chimeric antigen receptor (CAR)-expressing natural killer (NK) cell-based immunotherapy in multiple myeloma: Harnessing the CD38dim phenotype of cytokine-stimulated NK cells as a strategy to prevent fratricide”的研究性论文，研究团队通过长时间细胞因子刺激原代NK细胞，并且使用逆转录病毒将αCD38 CAR转染至NK92细胞，这种亲和力优化的第二代CAR构建体可以靶向CD38蛋白上的独特抗原表位，有效防止NK细胞自相残杀的同时表现出了更强的细胞毒性，显著增强了NK92细胞对多发性骨髓瘤（MM）细胞系的治疗功能。3. 2023年7月12日，哈佛医学院Kwang-Soo Kim教授的研究团队在Nature上发表最新研究成果，论文题为“Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson's disease”，研究团队将iPSC与Treg结合，成功改善了帕金森病大鼠模型的治疗效果。共移植患者来源iPSC衍生的mDAP（中脑多巴胺祖细胞）和Treg细胞共移植显著增加了存活的mDAP数量，该团队将进一步研究Treg细胞如何提高多巴胺能神经元的存活并且优化它们的功能。4. 2023年7月5日，麻省理工学院 Darrell Irvine 教授、马乐园博士等在Cell发表了一篇题为“Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity”的研究论文，研究团队发现了一种提高CAR-T对实体瘤疗效的策略：疫苗增强。在接受“疫苗+CAR-T”组合治疗的胶质母细胞瘤小鼠模型中，研究人员发现其CAR-T细胞发生了代谢变化——增加了γ干扰素（IFN-γ），疫苗增强驱动了抗原扩散（AS）过程，免疫系统与工程化CAR-T细胞合作，极大地增强了对实体瘤的杀伤作用，疫苗增强提供了一种临床可转化的实体瘤治疗策略。5. 2023年6月19日，Neuro Oncol上发表了一篇题为“Chimeric antigen receptor (CAR) T cell-based targeting of CD317 as a novel immunotherapeutic strategy against glioblastoma”的研究性论文，研究团队通过慢病毒转导制造出靶向CD317的CAR-T细胞，在体外细胞裂解试验中评估了CD317-CAR-T细胞对各种胶质瘤细胞的抗胶质瘤活性、证实了靶点特异性，并且在小鼠模型中进一步确认了药物的疗效，提供了一种可行的胶质母细胞瘤治疗手段。6. 2023年5月31日，Cancer Immunol Res上发表了一篇题为“Preclinical Evidence of an Allogeneic Dual CD20xCD22 CAR to Target a Broad Spectrum of Patients with B-cell Malignancies”的论文，研究团队开发了一种CD20xCD22双靶异体CAR-T细胞，在体外和体内的研究中，这种细胞均体现出强烈、持续和剂量依赖性的活性，同时有效地针对具有不同程度的CD22和CD20的原发性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)样本，为双靶点异体“现货型”CAR-T疗法提供了临床前概念验证数据，有望为现在的CD19 CAR-T疗法提供一种潜在的低成本替代方案。7. 2023年5月29日，法国巴黎西岱大学的两个研究团队在Nature Cancer上发表了一篇题为"Tumor-intrinsic sensitivity to the pro-apoptotic effects of IFN-γ is a major determinant of CD4+ CAR T-cell antitumor activity"的文章，研究了CD4+ T 细胞在 CAR-T 细胞治疗中的功能。研究团队发现，CAR-CD4+ T 细胞 (CAR4-T 细胞) 主要通过产生 IFNγ 发挥抗肿瘤作用，IFNγ 可以扩散到整个肿瘤，诱导对 IFNγ 敏感的远处的肿瘤细胞的凋亡。8. 2023年4月17日，罗切斯特大学医学中心与免疫学中心两个团队联合在Nature immunology上发文，题为“ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors”，研究人员指出，自体T细胞在体外制造过程中经历分子和细胞重编程，促进了T细胞在体内的活化和扩增，但不会驱动T细胞向靶细胞迁移，并且可能增加毒性。研究人员利用CRISPR-Cas9混合文库进行了体内靶向功能缺失筛选，确认ST3GAL1是CART细胞癌症特异性迁移的负调控因子，靶向ST3GAL1-βII-spectrin轴可改善T细胞归巢，在提高疗效的同时降低与非特异性细胞毒性相关的风险。9. 2023年4月3日，Cancer Discov上发表了一篇题为“Type I Interferon Signaling via the EGR2 Transcriptional Regulator Potentiates CAR T cell-intrinsic Dysfunction”的论文，研究团队发现，CAR-T细胞通过慢性刺激自主传播表观遗传编程的I型干扰素信号，阻碍了抗肿瘤功能。通过敲除EGR2转录调节因子可以阻断这种抑制程序，并且独立扩增了早期记忆CAR-T细胞，提高对于肿瘤的治疗效果。10. 2023年3月30日，康奈尔医学院团队在Cell上发表了一篇题为“T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants”的论文，研究团队发现，黑色素瘤特异性CD4 + T细胞治疗联合OX40共刺激或CTLA-4阻断可以根除含有抗原逃逸变异体的黑色素瘤，在小鼠肿瘤和接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者活检组织中观察到广泛的中性粒细胞激活。文章指出，T细胞在攻击肿瘤时，激活了中性粒细胞，反过来又杀死了T细胞无法清除的肿瘤细胞，揭示了介导初始抗肿瘤免疫反应的T细胞和介导肿瘤抗原丢失变异体破坏的中性粒细胞之间的相互作用。11. 2023年2月8日，纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞工程和免疫学项目中心的研究人员在Nature上发表了一篇题为“TET2 guards against unchecked BATF3-induced CAR T cell expansion”的论文，确定了TET2 是对抗 BATF3诱导的 CAR-T 细胞增殖和基因组不稳定性的关键基因。研究表明，靶向并敲除TET2基因可以可以提高CAR-T细胞的疗效、促进T细胞的持久积累，但同时也可能导致T细胞“超级增殖状态”的风险，这种状态容易积累次级突变，并且影响T细胞的效应功能。这些结果需要在进一步的研究中加以证实，以确定在治疗中使用TET2编辑CAR-T细胞的安全性。从早期研究开始研发新产品、改进现有药物的重要性不言而喻，优化现有生产工艺同样是现阶段企业降本增效、提高核心竞争力的有效手段。2023年11月22-23日，由华东理工大学和佰傲谷BioValley联合主办的生物工艺的行业标杆会议——第五届生物工艺产业年度峰会将在上海举办。峰会以“简化、优化、强化”为主旨，聚焦全球最新工艺技术，囊括抗体、细胞与基因治疗、核酸药物等多个领域，在相关法律法规的指导下，共研工艺放大与商业化的最优解。指导单位 | 中国微生物学会、上海市生物医药产业促进中心主办单位 | 华东理工大学、佰傲谷BioValley协办单位 | 中国食药促进会疫苗及生物制品质量评价与标准专业委员会支持单位 | “科创中国”生物医药产业科技服务团、美国华人生物医药科技协会(CBA)大会时间 | 2023年11月22-23日大会地点 | 中国·上海大会规模 | 1500人21位大咖嘉宾加盟更多确认嘉宾持续公布中，敬请期待...Bio-ONE 大会信息日程安排精选热门议题*议题持续更新中...Bio-ONE 参会报名参会报名生物工艺人的年度盛会药企技术人员免费参会（需要审核），本次报名为预登记报名，报名审核通过后组委会将通过短信和邮件通知您。扫描下方二维码报名联系我们招商火热进行中Bio-ONE2023年会招商已经启动，生物工艺人的年度盛会不容错过。媒体合作/赞助咨询/学术报告/参会报名请联系Bio-ONE组委会 Abby 18217659261（微信同号）【备注：Bio-ONE2023，进入大会群聊】 生物工艺人的年度盛会不容错过！