PDE4与呼吸系统疾病：加靶点，找亚型，开启新突破

2024-06-27

交易

临床2期临床3期申请上市临床结果

在呼吸系统领域泛PDE4抑制剂 PDE4抑制剂开发中，口服给药制剂受制于其耐受性问题，而吸入给药制剂又受制于疗效不足，一直难有突破，如今这一局面正在改观—— 6月26日，Verona Pharma公司宣布，美国食品药品管理局（FDA）批准Ohtuvayre（ensifentrine）用于成人慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗。 Ohtuvayre是一种first-in-class的选择性磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4（PDE3和PDE4）双重抑制剂，将支气管扩张和非甾体抗炎作用合二为一。不过，Ohtuvayre的PDE3/4双重作用机制中，其支气管扩功能可能要远大于其抗炎作用[1]。在吸入给药PDE4抑制剂 PDE4抑制剂已经历了多次因疗效不足而失败之后，Ohtuvayre终于取得成功，进而凸显其增加PDE3抑制的重要性了。 Ohtuvayre也是20多年来首款用于COPD维持治疗的具有新型作用机制（PDE3/4抑制剂）的吸入剂型药物。与此同时，除意大利Chiesi仍在坚守吸入给药PDE4抑制剂 PDE4抑制剂开发，而国内恒瑞和正大天晴已成为Ohtuvayre的追随者，正在开发吸入给药PDE3/4双重抑制剂（表1）。在作用机制方面，Ohtuvayre克服单靶点PDE4抑制的疗效不足，与此同时，其吸入给药途也避免了口服PDE4抑制剂 PDE4抑制剂耐受性问题。目前，阿斯利康开发的Daliresp（罗氟司特片）是仅有的一款获批可用于慢性阻塞性肺疾病的口服PDE4抑制剂 PDE4抑制剂产品。Daliresp于2011年获FDA批准治疗患有慢性支气管炎相关重度慢性阻塞性肺疾病且有疾病恶化史的患者，以降低慢性阻塞性肺疾病恶化的风险。在大型临床试验中，罗氟司特明显改善了严重COPD患者的肺功能并降低了病情恶化率，尤其是在加入长效支气管扩张剂（LABA或LAMA）时。口服PDE4抑制剂 PDE4抑制剂的主要问题是治疗指数较低，严重限制了可给药的剂量。基于机制的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻和头痛。提高口服生物型PDE4抑制剂 PDE4抑制剂治疗指数的一个潜在方法是将PDE4亚型的选择性导向PDE4B，因为PDE4B具有许多抗炎作用[2]。呼吸系统领域口服PDE4抑制剂 PDE4抑制剂开发方面：恒翼生物于2018年从vTv Therapeutics引进PDE4抑制剂HPP737正在进行治疗COPD的Ⅱ期研究。值得关注的是，勃林格殷格翰开发的选择性PDE4B抑制剂Nerandomilast （BI 1015550）目前已进入到治疗特发性肺纤维化和进行性纤维化性间质性肺疾病Ⅲ期临床试验阶段。 PDE3/4机制探究环状3′,5′-腺苷酸（cAMP）和环状3′,5′-鸟苷酸（cGMP）是两种第二信使分子，参与传递神经递质、激素和其他细胞效应物质的作用，从而促进各种生理过程的调节。这些核苷酸还能通过与细胞内调控靶点结合，放大许多功能反应的信号强度。多项研究表明，细胞内cAMP水平过低与呼吸系统疾病（如COPD和哮喘）以及以免疫系统失调为特征的疾病（包括银屑病和其他慢性炎症）的发病机制有关。 cAMP，能调节各种细胞功能，包括细胞迁移、炎症介质释放和免疫细胞增殖。因此，提高细胞内cAMP水平可以通过减少促炎细胞因子的产生和增加抗炎介质的产生来抑制T细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的免疫功能。细胞内的cAMP水平在亚细胞水平上受到环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）的严格控制（图1）[3]。图1 PDE4抑制剂 PDE4抑制剂和cAMP参与消除炎症示意图增加的cAMP水平通过同时抑制PKA-NFkB和Epac1/2-NFkB通路，抑制促炎细胞因子的产生；通过激活PKA-CREB通路，促进抗炎介质的产生。细胞内的cAMP水平主要受腺苷酸环化酶（AC）和磷酸二酯酶4（PDE4）的活性控制。受到刺激时，AC通过将ATP转化为cAMP来提高cAMP水平。PDE4通过催化cAMP降解为AMP来控制cAMP信号的幅度和持续时间。抑制PDE4会增加细胞内的cAMP水平。 PDE是一个酶家族，通过水解环状核苷酸（cAMP和cGMP）的磷酸二酯键而起作用，从而终止这种第二信使的下游信号传导。根据其结构、序列同源性和对cAMP或cGMP的选择性，PDE可分为11个不同的家族（亚型）。通过选择性剪接或mRNA的转录修饰，这些基因可产生近百种PDE同工酶。组成PDE超家族的结构相互关联，但在功能上却各不相同。这些差异包括组织分布、细胞功能、主要结构、对cAMP和cGMP的亲和力、催化特性以及对特定激活剂、抑制剂和效应物及其调控机制的反应。PDE4、PDE7和PDE8是专门降解cAMP的PDE，而一些PDE则专门降解cGMP（PDE5、PDE6和PDE9）。大多数细胞都含有一种以上的PDE家族成员，但其数量、比例和亚细胞位置各不相同。虽然PDE的组织分布广泛，但有些细胞相对富含特定的PDE（表2）[4，5]。与此同时，PDE3的作用近年来也越来越受到重视。PDE3可水解cAMP和cGMP，但对cAMP的催化率比对cGMP的催化率高5-10倍。 PDE3是气道平滑肌中主要的PDE，与PDE4B和PDE4D一起表达，但PDE4抑制剂 PDE4抑制剂无法诱导急性支气管扩张，开发针对炎症细胞的PDE4抑制剂 PDE4抑制剂和主要针对气道平滑肌的PDE3抑制剂开始受到重视。既然抑制PDE3而不是PDE4会导致气道平滑肌松弛，而PDE4同工酶是大多数与COPD和哮喘发病机制有关的炎症细胞中的主要同工酶，开发对PDE3和PDE4具有双重抑制活性的药物就顺理成章了。事实上，同时抑制PDE3和PDE4的化合物应能应能通过松弛平滑肌来增加气道口径，同时抑制气道炎症反应[6]。总之，PDE3/4抑制剂可增加细胞内cAMP水平，引起支气管扩张，具有抗炎作用，改善内皮和上皮屏障功能。作为PDE3和PDE4双重抑制剂，目前尚无可靠证据表明Ensifentrine能够在COPD或哮喘患者中激发类似PDE4抑制剂 PDE4抑制剂的抗炎活性，而且Ensifentrine的大部分临床效果可能仅归因于PDE3抑制作用。磷酸二酯酶4（PDE4）由四个亚家族（PDE4A、B、C和D）组成，都能水解cAMP，主要在大脑、免疫系统细胞和心血管组织中表达。通过催化cAMP的水解，PDE4在干扰肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素10（IL-10）和白细胞介素12（IL-12）等促炎和/或抗炎介质的释放和作用方面起着至关重要的作用，在调节炎症反应方面有多种影响。抑制PDE4亚型可提高细胞内cAMP水平，影响炎症和免疫反应以及纤维化过程，包括减少促炎介质的释放和炎症细胞的招募。因此，PDE4是治疗肺纤维化的潜在靶点。每个PDE4亚家族又包括一些由独特基因编码的亚型，每种异构体在细胞和组织中都有不同的表达水平和功能（表3，图2）[5]。 ØPDE4A普遍存在，在脂肪组织、大脑、心脏和睾丸中表达相对较高； ØPDE4B也广泛分布，特别是在肺、免疫细胞、大脑、心脏和骨骼肌中具有高水平表达； ØPDE4C主要表达于睾丸和其他组织，在肺中表达低，在血液和免疫细胞中没有表达； ØPDE4D主要表达于脑、免疫细胞和骨骼肌细胞。图2 泛磷酸二酯酶4 （PDE4）/PDE4B在体内平衡和疾病中的作用 PDE4A、PDE4B和PDE4D被发现在大多数免疫系统细胞中高度表达。抑制PDE4B和PDE4D亚型被认为是PDE4抑制剂 PDE4抑制剂抗炎作用的主要驱动因素，因为这两种亚型是唯一在免疫细胞（如人类CD4+T细胞和外周血单核细胞（PBMC））中高水平表达的亚型。相反，PDE4C在免疫细胞和血液细胞中基本不存在[3]。研究显示，PDE4B/D，尤其是PDE4B2、PDE4D1和PDE4D2，是阻断以达到抗炎效果的关键同工酶。由于PDE4B亚型相比其他亚型在肺部表达程度更高，PDE4B具有许多抗炎作用，而PDE4D则与呕吐有关，因此，目前口服PDE4抑制剂 PDE4抑制剂的不良反应似乎与PDE4D的抑制有关。参考资料： [1]Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Trials) [2]Inhaled Phosphodiesterase 4 （PDE4） Inhibitors for Inflammatory Respiratory Diseases [3]Next Generation PDE4 Inhibitors that Selectively Target PDE4B/D Subtypes: A Narrative Review [4]Perspectives of PDE inhibitor on treating idiopathic pulmonary fibrosis [5]Phosphodiesterase 4B inhibition_ a potential novel strategy for treating pulmonary fibrosis [6]Ensifentrine （RPL554）: an investigational PDE3/4 inhibitor for the treatment of COPD 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！