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肿瘤
中的突变型
p53
:从分子机制到治疗策略
2022-12-06
·
生物制药小编
临床1期
临床终止
p53
是一种重要的抑癌基因,也是人类
癌症
中最常见的突变基因。突变型
p53
除了失去其抑癌功能外,通常还具有固有的、新的致癌功能,被称为“功能获得”。越来越多的证据表明,突变
p53
与晚期恶性肿瘤和不良预后密切相关,这使其成为开发新的
癌症
治疗方法的靶点。本文就
肿瘤
中突变
p53
的类型和突变
p53
基因谱系以及靶向突变
p53
用于
肿瘤
治疗的新策略做一个简要介绍。
肿瘤
中的突变型
p53
蛋白
p53
位于人17号染色体短臂(17p13.1),由11个外显子、10个内含子和393个氨基酸残基组成。
p53蛋白
是一种转录因子,通常分为三个功能区:氨基末端结构域、DNA结合域和羧基末端结构域。野生型
p53(wt p53)
通过调控多个靶基因的转录,在许多重要的生物学过程中发挥关键作用。然而,突变的
p53
不仅失去了wt p53的
肿瘤
抑制功能,而且还获得了促进恶性肿瘤进展的新功能。
p53
的主要突变类型包括错义突变、截断突变、框架内突变和剪接突变。错义突变导致单一氨基酸替换,在
肿瘤
发生过程中显示出功能增强的活性,例如促进
肿瘤
细胞侵袭和迁移的p53 R175H和R273H突变。截短突变会导致蛋白质截断,这也可以促进
肿瘤
的发展。例如,p53外显子6截断突变体R196*和R213*促进
肿瘤
细胞的增殖和转移。框架内突变由核苷酸的缺失或插入引起。剪接突变是由发生在剪接部位的突变引起的。因此,不同的
p53
突变类型是由不同的机制引起的,并有助于
肿瘤
的恶性发展(图1)。图1.
p53
的主要突变类型大约80%的
p53
突变是错义突变。它主要位于编码DNA结合域的第5-8外显子,最常见的突变位点出现在R175、G245、R248、R249、R273和R282。使用COSMIC数据库表明,大多数替代突变是G到A的转变,其次是C到T的转变(图2)。错义突变通常分为两类。一类是DNA接触性突变,发生在与DNA接触的氨基酸中,导致
p53
无法与DNA结合,如p53 R273H和R248Q突变体。另一类是构象突变,发生在维持结构的氨基酸中,导致蛋白质未折叠,如p53 R175H、Y220C和R249S突变体。有趣的是,并不是所有的突变都是等同的。例如,接触突变体对p63或
p73
的亲和力低于构象突变体。氨基末端反式激活区域的突变导致
p53
的截短形式,它可以激活凋亡靶基因。然而,大多数突变发生在wtp53 DNA结合区,并导致功能失活。同一残基的不同单一氨基酸取代也有不同的影响。p53 R175C突变同时诱导细胞周期停滞和细胞凋亡,p53 R175P突变只诱导细胞周期停滞,而
p53 R175D
突变同时失去这两种功能。此外,
p53
突变会增加结构的不稳定性,并将包裹在
p53
疏水核心中的黏附序列暴露在蛋白质表面,从而推动
p53
聚集体的形成。突变的
p53
还可以与p63和
p73
共同聚集,阻止p63和
p73
进入细胞核执行转录调控功能。图2. COSMIC数据库显示的常见错义突变
肿瘤
中突变型
p53
的基因谱证据表明,不同
肿瘤
的
p53
突变谱不同。
癌症
基因组学数据库显示,来自10,000名
癌症
患者的
肿瘤
组织样本中,
p53
突变的频率为42%。但不同类型
肿瘤
的突变频率不同,
小细胞肺癌
突变频率为89%,
结直肠癌
突变频率为72%。而在
甲状腺癌
、
宫颈癌
和
骨癌
等恶性肿瘤中,
p53
突变的频率较低(图3)。在
肺癌
和
肝癌
中,G:C到T:A的错位是最常见的替换。在
结直肠癌
、
脑肿瘤
和
白血病
中,突变大多发生在CpG二核苷酸热点。在
食道癌
中,A:T碱基对突变更为常见。此外,同一器官中不同
肿瘤
亚型的
Tp53
突变谱也不同。图3. 不同
肿瘤
中
p53
基因的突变频率突变
p53
的调控机制突变
p53
蛋白在
肿瘤
中的积聚突变型
p53
在
肿瘤
细胞中高度表达,这是其获得功能活性所必需的。然而,突变
p53
在
肿瘤
中积聚的确切机制还不完全清楚。翻译后修饰是许多细胞信号事件的中心,也在调控
p53
中发挥重要作用。wt
p53
作为一种DNA序列特异性转录调节因子,在感应到各种压力信号时被激活,翻译后修饰可以调节其激活。与wtp53类似,转录后修饰,如磷酸化、乙酰化和泛素化,也可以调节突变
p53
的水平。研究报道,突变的
p53
可以通过Ser15、Thr81和Ser392位的磷酸化修饰。DNA-PK使Ser15/Ser37上的突变
p53
磷酸化有利于突变
p53
的稳定,并增强其在
卵巢癌
中的功能获得活性。此外,突变的
p53
可以通过乙酰化进行修饰。
TRRAP
是几个组蛋白乙酰转移酶复合体的组成部分,过度表达
TRRAP
会增加突变
p53
的水平,而沉默
TRRAP
会减少
淋巴瘤
和
结肠癌
中突变
p53
的积累。除了磷酸化和乙酰化外,泛素化也参与了对突变
p53
的调控。在正常情况下,wt p53在
MDM2
的负反馈调节下保持在低水平,其靶向
p53
蛋白酶体介导的降解。但是,突变的
p53
不能有效地激活
MDM2
,导致
MDM2
的负调控作用丧失。突变
p53
发挥功能获得作用不同的
p53
突变体利用不同的机制来发挥功能获得(图4)。首先,突变
p53
与
转录因子(TF)
结合,以执行其功能。wt
p53
识别并与DNA反应元件(RE)结合,然后招募TF、
组蛋白乙酰转移酶(HAT)
、与乙酰化组蛋白结合的染色质重塑复合体,以及与启动子结合形成预起始复合体的RNA聚合酶II。然而,突变的
p53
不能与
p53
DNA RE结合,它通过不同的机制发挥其功能获得活性来促进
肿瘤
的发生。例如,突变的
p53
与不同的转录因子和辅因子结合,如NF-Y、
p73
、
NRF2
、
ETS-1
,并调节其靶基因的转录。作为对DNA损伤的反应,突变的
p53
与NF-Y目标启动子结合,并招募p300来乙酰化组蛋白,导致细胞周期基因的过度表达,并促进恶性肿瘤的发展。在某些情况下,突变的
p53
可以结合到DNA的某些特定结构上,并调节转录,如基质附着区。此外,突变的
p53
可以与其他蛋白质相互作用,从而改变或抑制它们的功能。在
结直肠癌
和
胰腺癌
中,突变的
p53
通过
Notch1
信号通路拮抗p63/
p73
介导的
肿瘤
抑制。 图4. 突变
P53
的转录模型及其在
肿瘤
中的作用
肿瘤
治疗策略恢复突变
p53 wt
活性重新激活突变
p53
的wt活性是减缓
肿瘤
进展的有效策略(图5)。许多研究发现,小分子化合物和多肽药物可以诱导突变
p53
的空间构象和折叠模式的改变,如
CP-31398
、RITA、PEITC、NSC319726、Chetomin、ReACp53和PCAPS。另外
APR-246
、
COT1-2
、
PC14586
和
Arsenic Trioxide (ATO)
目前正在进行临床试验。
APR-246
又称
Prima-1MET
,其体内活性形式为亚甲基喹诺酮。它通过共价结合突变
p53
的DNA结合域,恢复野生型构象和抗
肿瘤
转录活性。
APR-246
在
食管腺癌
、
急性髓系白血病
和
三阴性乳腺癌
中具有显著的抗
肿瘤
活性。COTI-2可以重新激活突变的
p53
并恢复DNA结合特性,从而抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。
PC14586
是
p53 Y220C
突变的再激活剂,目前正在进行临床试验。ATO可以靶向结构突变的
p53
并恢复转录活性。因此,这些研究表明,将突变的
p53
恢复到wt构象是一种很有前途的抗
肿瘤
策略。图5. 携带突变
p53
的
肿瘤
细胞的治疗策略突变型
p53
的降解突变型
p53
可以形成稳定的聚集体,在细胞中积累,并在
癌症
进展中发挥重要作用。因此,促进突变
p53
的降解也可能表现出抗
肿瘤
作用。一些药物,如
gambogic acid
、
capsaicin
、MCB-613和NSC59984可以降解突变的
p53
。
肿瘤
免疫治疗越来越多的证据表明,
p53
可以调节先天和获得性免疫反应。wt
p53
是
TLR 8
介导的免疫反应的重要组成部分。wt 53还通过诱导
TAP1
参与MHC-I抗原提呈通路的激活。然而,
p53
基因突变会影响T细胞的募集和活性,导致免疫逃避并促进
癌症
进展。在
肺癌
中,突变的
p53
抑制了
STING-TBK1
-
IRF3
复合体的形成,导致天然免疫信号通路的失活。另外,突变的
p53
被发现具有免疫原性,并可以作为新的抗原来触发免疫反应。例如,在
肺腺癌
中,突变
p53
促进了
PD-L1
的表达和
CD8
+T细胞的渗透,并增强了
肿瘤
的免疫原性。因此,携带突变
p53
的患者可能对
PD-1
阻断免疫疗法更敏感。此外,P1C1TM是一种工程化的T细胞受体样抗体,它区分表达HLA-A24+的突变
p53
和wt
p53
,并在携带突变
p53
的细胞中介导抗体依赖的细胞毒性。P1C1TM与
PNU-159682
的联合可特异性抑制
肿瘤
的生长。
H2-scDb
是一种双特异性抗体,能特异性识别携带p53 R175H突变的癌细胞,并在体内外有效激活T细胞杀伤
肿瘤
细胞。除了抗体,肿瘤疫苗在免疫治疗中也发挥着至关重要的作用。
INGN-225
是一种
p53
修饰腺病毒介导的树突状细胞疫苗。在
小细胞肺癌
的II期临床试验中,
INGN-225
被证明能诱导显著的免疫反应并提高化疗的疗效。因此,了解突变
p53
在免疫调节中的作用将有助于开发更有效的抗
肿瘤
免疫疗法。其他疗法许多研究发现,干扰蛋白质相互作用、协同致死治疗、基因治疗和基因组编辑也可以用作靶向突变
p53
的治疗策略。突变
p53
通过与多种蛋白质相互作用发挥功能。因此,干扰蛋白质相互作用也可以是一种策略。RETRA是一种小分子化合物,可以从突变的
p53
-
p73
复合体中释放
p73
,从而抑制
肿瘤
的发展。在正常情况下,当DNA损伤时,细胞会依赖wt
p53
诱导的G1期阻滞进行修复。有趣的是,当
p53
发生突变时,癌细胞将依靠G2-M检查点来修复受损的DNA。因此,在具有
p53
突变的人类
癌症
中,
AZD1775
和
UCN-01
通常被用作合成致死剂。
AZD1775
是一种有效的、选择性的
WEE1
抑制剂,已进入II期临床试验。研究表明,它提高了
卡铂
治疗携带突变
p53的卵巢癌
p53
的卵巢癌的疗效。
UCN-01
是一种选择性
蛋白激酶C
抑制剂。它增强了
丝裂霉素
对携带突变
p53
的人
表皮细胞癌
和
胰腺癌
的毒性,
UCN-01
和
inotuzumab ozogamicin
的联合应用显著增加了细胞死亡。通过腺病毒将wtp53基因导入癌细胞是挽救
肿瘤
中
p53
活性的直接策略。
Gendicine
是第一个被批准用于治疗各种类型
癌症
的基因治疗产品,包括
头颈癌
、
肺癌
、
乳腺癌
、
宫颈癌
、
卵巢癌
、
肝癌
和
胰腺癌
。
Gendicine
联合化疗和放射治疗通常比单独使用标准疗法产生更高的有效率。重要的是,
p53
的突变状态不会显著影响接受
Gendicine
治疗的患者的结果和长期存活率。
Onyx-015
是一种E1B区缺失的腺病毒,可以在wtp53缺陷的癌细胞中复制并产生细胞溶解。与携带wtp53的小鼠相比,
Onyx-015
治疗显著提高了携带突变
p53
的小鼠的存活率。小编小结
肿瘤
中存在极高概率的
p53
突变。从大量的实验数据中,已经发现突变的
p53
在促进
癌症
恶性表型中起着关键作用。因此,它被认为是治疗多种
癌症
的有吸引力的靶点。然而,仍然存在许多悬而未决的问题。首先,
p53
在50%以上的
肿瘤
中发生突变,那么影响
p53
突变类型和突变谱的因素有哪些?其次,翻译后修饰在突变
p53
的积累中起着重要作用。翻译后修饰是如何调节突变的
p53
发挥作用的,其具体的调控机制是什么?第三,目前的研究主要集中在
p53
的突变热点上。目前还不确定具有不同残基和不同功能结构域的
p53
突变是否发挥相同的功能获得,以及它发挥功能获得的机制是什么?第四,突变的
p53
通常被认为是“无法下药”的。近年来,尽管有研究报道已开发出多种靶向突变
p53
的小分子化合物或多肽药物,但进入临床试验的药物寥寥无几,尚未有靶向突变
p53
的药物被批准上市用于
肿瘤
治疗。显然,未来对突变
p53
仍有更多的研究要做。参考文献1.Mutant p53 in cancer: from molecular mechanism to therapeutic modulation.2.Should mutant TP53 be targeted for cancer therapy?
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机构
-
适应症
肝癌
结肠癌
肺腺癌
[+18]
靶点
p53
TP73
p53 R175H
[+18]
药物
CP-31398
Eprenetapopt
Rezatapopt
[+13]
标准版
¥
16800
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