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干货分享 | 各类细胞死亡的方式与机制总结
2023-11-12
·
生物制品圈
临床1期
临床终止
首先是各种死亡提出的时间表具体形式如下1、Apoptosis(凋亡)细胞凋亡,为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死(necrosis),细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成,两者可以很容易通过观察区分开来。细胞凋亡的发现:细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡:细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来外源性凋亡就是,当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候,它通过一系列复杂的级联反应,自己将自己破坏,导致死亡。内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候(比如DNA遭到破坏),也可能触发它启动它的自杀程序,导致它的死亡。细胞凋亡的分子机制:细胞凋亡的检测方法:2、Necroptosis,坏死性凋亡坏死性凋亡是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。
RIPK3
激活
MLKL
是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体(DR)、
TLR
或病毒分别通过
RIPK1
、
TICAM1
和
ZBP1
诱导
RIPK3
的激活。另外,
粘附受体(AR)
通过一种未知的适配蛋白或激酶激活
RIPK3
。• 死亡受体配体通过RHIM 介导
RIPK1
与
RIPK3
的结合,促进特定信号复合物"坏死体"的形成,最终导致
MLKL
的激活。• TLR配体通过
TICAM1
介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与
RIPK3
结合,也可以促进宿主蛋白 ZBP1与
RIPK3
的结合,最终激活
MLKL
。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖
RIPK1
、
TICAM1
或
ZBP1
的替代途径激活
RIPK3
。
RIPK3
活化后,介导
MLKL
c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化,导致
MLKL
构象变化,并与带正电荷的六磷酸肌醇(IP6)结合,随后募集到磷脂酰肌醇中,并在质膜中插入和多聚化,从而导致质膜透化,造成Necroptosis的发生。3、细胞焦亡(Pyroptosis)细胞焦亡是由炎性小体激活引起的,在
炎症
和免疫中起着重要的作用。炎性小体可以分为典型的
CASP1依赖性炎症
CASP1
依赖性炎症小体和非典型的
CASP11依赖性炎症
CASP11
依赖性炎症小体:• 典型的
CASP1依赖性炎症
CASP1
依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式(PAMPs),损伤相关分子模式(DAMPs)或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的
CASP11
依赖性
炎症
小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活,该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。GSDMD被
CASP11
或
CASP1
切割产生22kDa C-末端片段(GSDMD-C)和31kDa N-末端片段(GSDMD-N);GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合,诱导孔的形成,最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制
GSDMD-N
的这一活性。4、Ferroptosis(铁死亡)Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的,其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。
ACSL4
、
LPCAT3
与ALOXs(尤其是
ALOX15
)途径介导多不饱和脂肪酸(包括花生四烯酸)的氧化,这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的;其中
ACSL4
的上调是ferroptosis的标志。相反,一些抗氧化系统,特别是 XC-系统(包括核心组件
SLC7A11
)、
GPX4
、
NFE2L2
和某些热休克蛋白(如HSPs),抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。对铁死亡感兴趣的同学,可以看一下这篇文献5、Parthanatos2023年发表的博士论文中,此种死亡方式还是以英文进行描述。Parthanatos是一种
PARP1
依赖性,由氧化应激诱导的DNA损伤激活。•
AIFM1
依赖型Parthanatos:活化的
PARP1
结合
AIFM1
,介导
AIFM1
从线粒体移位到细胞核,继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos:在某些条件下可发生,如
干性黄斑变性
。
AIFM1
依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD(如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡)之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病,如
神经退行性疾病
,
心肌梗塞
和
糖尿病
。6、Entotic cell deathEntotic cell death是细胞“同类相食”的一种,一个细胞吞噬并杀死另一个细胞,其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过
LC3
相关的吞噬作用(LAP)和
组织蛋白酶B(CTSB)
介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路(如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK)在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外,其他信号分子和调节因子(如
CDC42
)也通过不同的机制参与Entosis的调节。7、Netotic cell deathNetotic cell death是由NET驱动的,其受
NADPH氧化酶
介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程:• NADPH氧化酶介导的ROS产生;• 自噬;• 颗粒酶的释放和转运;• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化,最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。8、Lysosome-dependent cell death溶酶体依赖性细胞死亡溶酶体依赖性细胞死亡(LCD),也称为溶酶体细胞死亡,是由LMP释放的水解酶(组织蛋白酶)或铁来介导的一种RCD形式,其特征是溶酶体破裂。当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时,溶酶体破裂,继而释放大量的水解酶,导致
LCD
的发生。其中
组织蛋白酶
在LCD中起主要作用,阻断
组织蛋白酶
的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导,从而增加了细胞死亡途径的复杂性。9、Autophagy-dependent cell death自噬依赖性细胞死亡自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD,其特征是自噬空泡化。
Tat-Beclin 1
诱导自噬依赖性细胞死亡的发生,该分子是一种自噬诱导肽,融合了
BECN1
和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断
Tat-Beclin 1
上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用,提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD,其特征是自噬空泡化。
Tat-Beclin 1
诱导自噬依赖性细胞死亡的发生,该分子是一种自噬诱导肽,融合了
BECN1
和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断
Tat-Beclin 1
上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用,提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。10、AlkaliptosisAlkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9(CA9)的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。11、Oxeiptosis(氧死亡)Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD,该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。过度活化的
KEAP1
可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis,通过
KEAP1
-PGAM5途径介导
AIFM1 Ser116
的去磷酸化。细胞死亡研究非常火热,也是我研究的一个方向,分享出来和大家一起学习。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
-
适应症
炎症
高蛋氨酸血症
黄斑变性
[+4]
靶点
RIPK3
MLKL
TLR
[+21]
药物
-
标准版
¥
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