SLC7A11

导读：肿瘤微环境 （TME） 在代谢营养素（包括半必需氨基酸精氨酸）中受到限制。虽然完全剥夺精氨酸会导致 T 细胞功能障碍，但目前尚不清楚精氨酸水平如何在 TME 中波动以塑造 T 细胞命运。近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院夏梦、王青青共同通讯在《Cell Reports》上发表题为“ATF4-SLC7A11-GSH axis mediates the acquisition of immunosuppressive properties by activated CD4 T cells in low arginine condition”的研究论文，我们研究了低精氨酸条件如何影响 T 细胞的命运。通过将观察期延长至 14 天，我们证明了 20 μM 低精氨酸条件诱导长期 T 细胞活化和免疫抑制能力，这是一种基于 ATF4-SLC7A11-GSH 轴的作用。我们的工作探索了 T 细胞响应改变的精氨酸条件的代谢、表型和功能变化，揭示了 TME 内低精氨酸和免疫抑制之间的潜在关联。低精氨酸状况代表一个阈值，通过精确监测，可以针对精氨酸定制的免疫疗法。https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035研究背景 01 精氨酸是一种半必需氨基酸，具有很强的免疫调节特性。肿瘤微环境 （TME） 经常缺乏精氨酸。为了补偿，多种类型的肿瘤细胞可以通过表达精氨酸琥珀酸合酶（ASS）将瓜氨酸转化为精氨酸。相比之下，不能表达ASS的T细胞对精氨酸饥饿的耐受性要差得多。然而，ASS在T细胞中的基因工程表达促进了细胞增殖，促进了癌症的清除和肿瘤负荷的减少。肿瘤与旨在增加瘤内精氨酸水平的工程细菌定植导致PD-1阻断的功效增强，PD-1阻断依赖于T细胞。因此，操纵T细胞精氨酸代谢为临床治疗提供了选择。然而，要实现这一目标，需要更全面地了解精氨酸在T细胞中的作用。完全精氨酸剥夺会损害 T 细胞活化并导致无能。额外的精氨酸补充剂诱导 T 细胞获得中央记忆 T 细胞样表型，增强抗肿瘤反应。精氨酸在肿瘤中的可用性是有效 T 细胞介导的抗肿瘤反应的关键决定因素。然而，精氨酸水平在TME中是动态的和多样化的。关于肿瘤内精氨酸的可用性如何影响抗肿瘤 T 细胞反应存在知识差距。在我们之前的研究中，我们阐明了癌症和 T 细胞之间差异 ASS 表达的表观遗传机制。有趣的是，我们发现在 20 μM 低精氨酸条件下刺激的人 CD4 T 细胞可以在早期激活阶段略微表达 ASS。急性骨髓细胞白血病患者的血浆中存在这种低精氨酸状况（与健康对照组的130μM相比）。低循环精氨酸水平与肾细胞癌患者免疫检查点阻断治疗的临床获益较差有关。尽管研究了 T 细胞对完全精氨酸耗竭和额外补充精氨酸的反应，但关于给定病理微环境中预先存在的低精氨酸状况如何调节 T 细胞表型和功能的研究有限。研究结果 02 本研究，我们发现 20 μM 低精氨酸条件（代表癌症患者血浆中发现的水平）赋予活化的 T 细胞 Treg 样免疫抑制能力。体内小鼠肿瘤模型和人类单细胞RNA测序数据集揭示了低精氨酸状况与肿瘤内Treg积累之间的正相关关系。从机制上讲，低精氨酸激活的 T 细胞使用 ATF4-SLC7A11-GSH 轴进行代谢和转录重编程，以保持其抑制功能。这些发现提高了我们对精氨酸在人类T细胞生物学中的作用的理解，并有可能应用于免疫治疗策略。模型图研究结论 03 总的来说，我们的研究结果表明，低精氨酸依赖于ATF4-SLC7A11-GSH轴赋予T细胞免疫抑制。我们的研究揭示了精氨酸在调节T细胞命运中的作用，并揭示了精氨酸缺乏与肿瘤区域免疫抑制之间可能存在的更广泛的联系。靶向精氨酸作为一种代谢疗法具有很强的潜力，而它可能是一把双刃剑，因此需要谨慎。我们的工作表明，精氨酸定制的抗肿瘤免疫疗法应考虑因低精氨酸阈值突破失败而引起的免疫抑制风险。参考资料：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 肿瘤微环境 （TME） 在代谢营养素（包括半必需氨基酸精氨酸）中受到限制。虽然完全剥夺精氨酸会导致 T 细胞功能障碍，但目前尚不清楚精氨酸水平如何在 TME 中波动以塑造 T 细胞命运。 近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院夏梦、王青青共同通讯在《Cell Reports》上发表题为“ATF4-SLC7A11-GSH axis mediates the acquisition of immunosuppressive properties by activated CD4 T cells in low arginine condition”的研究论文， 我们研究了低精氨酸条件如何影响 T 细胞的命运。通过将观察期延长至 14 天，我们证明了 20 μM 低精氨酸条件诱导长期 T 细胞活化和免疫抑制能力，这是一种基于 ATF4-SLC7A11-GSH 轴的作用。我们的工作探索了 T 细胞响应改变的精氨酸条件的代谢、表型和功能变化，揭示了 TME 内低精氨酸和免疫抑制之间的潜在关联。低精氨酸状况代表一个阈值，通过精确监测，可以针对精氨酸定制的免疫疗法。 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035 研究背景 01 精氨酸是一种半必需氨基酸，具有很强的免疫调节特性。肿瘤微环境 （TME） 经常缺乏精氨酸。为了补偿，多种类型的肿瘤细胞可以通过表达精氨酸琥珀酸合酶（ASS）将瓜氨酸转化为精氨酸。相比之下，不能表达ASS的T细胞对精氨酸饥饿的耐受性要差得多。然而，ASS在T细胞中的基因工程表达促进了细胞增殖，促进了癌症的清除和肿瘤负荷的减少。肿瘤与旨在增加瘤内精氨酸水平的工程细菌定植导致PD-1阻断的功效增强，PD-1阻断依赖于T细胞。因此， 操纵T细胞精氨酸代谢为临床治疗提供了选择。然而，要实现这一目标，需要更全面地了解精氨酸在T细胞中的作用。 完全精氨酸剥夺会损害 T 细胞活化并导致无能。额外的精氨酸补充剂诱导 T 细胞获得中央记忆 T 细胞样表型，增强抗肿瘤反应。精氨酸在肿瘤中的可用性是有效 T 细胞介导的抗肿瘤反应的关键决定因素。然而， 精氨酸水平在TME中是动态的和多样化的。关于肿瘤内精氨酸的可用性如何影响抗肿瘤 T 细胞反应存在知识差距。 在我们之前的研究中，我们阐明了癌症和 T 细胞之间差异 ASS 表达的表观遗传机制。有趣的是，我们发现在 20 μM 低精氨酸条件下刺激的人 CD4 T 细胞可以在早期激活阶段略微表达 ASS。急性骨髓细胞白血病患者的血浆中存在这种低精氨酸状况（与健康对照组的130μM相比）。低循环精氨酸水平与肾细胞癌患者免疫检查点阻断治疗的临床获益较差有关。 尽管研究了 T 细胞对完全精氨酸耗竭和额外补充精氨酸的反应，但关于给定病理微环境中预先存在的低精氨酸状况如何调节 T 细胞表型和功能的研究有限。 研究结果 02 本研究，我们发现 20 μM 低精氨酸条件（代表癌症患者血浆中发现的水平）赋予活化的 T 细胞 Treg 样免疫抑制能力。体内小鼠肿瘤模型和人类单细胞RNA测序数据集揭示了低精氨酸状况与肿瘤内Treg积累之间的正相关关系。 从机制上讲，低精氨酸激活的 T 细胞使用 ATF4-SLC7A11-GSH 轴进行代谢和转录重编程，以保持其抑制功能。 这些发现提高了我们对精氨酸在人类T细胞生物学中的作用的理解，并有可能应用于免疫治疗策略。 模型图 研究结论 03 总的来说，我们的研究结果表明， 低精氨酸依赖于ATF4-SLC7A11-GSH轴赋予T细胞免疫抑制。我们的研究揭示了精氨酸在调节T细胞命运中的作用，并揭示了精氨酸缺乏与肿瘤区域免疫抑制之间可能存在的更广泛的联系。靶向精氨酸作为一种代谢疗法具有很强的潜力，而它可能是一把双刃剑，因此需要谨慎。 我们的工作表明，精氨酸定制的抗肿瘤免疫疗法应考虑因低精氨酸阈值突破失败而引起的免疫抑制风险。 参考资料： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

首先是各种死亡提出的时间表具体形式如下1、Apoptosis（凋亡）细胞凋亡，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。细胞凋亡的发现：细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。细胞凋亡的分子机制：细胞凋亡的检测方法：2、Necroptosis，坏死性凋亡坏死性凋亡是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。3、细胞焦亡（Pyroptosis）细胞焦亡是由炎性小体激活引起的，在炎症和免疫中起着重要的作用。炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。4、Ferroptosis（铁死亡）Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。ACSL4、LPCAT3与ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。对铁死亡感兴趣的同学，可以看一下这篇文献5、Parthanatos2023年发表的博士论文中，此种死亡方式还是以英文进行描述。Parthanatos是一种PARP1依赖性，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病。6、Entotic cell deathEntotic cell death是细胞“同类相食”的一种，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。7、Netotic cell deathNetotic cell death是由NET驱动的,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：• NADPH氧化酶介导的ROS产生；• 自噬；• 颗粒酶的释放和转运；• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。8、Lysosome-dependent cell death溶酶体依赖性细胞死亡溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。9、Autophagy-dependent cell death自噬依赖性细胞死亡自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。10、AlkaliptosisAlkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。11、Oxeiptosis（氧死亡）Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。细胞死亡研究非常火热，也是我研究的一个方向，分享出来和大家一起学习。内容转载自医学检验知识速记，如有侵权，请联系删除声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓