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为了应对生理条件的变化，细胞需要各种类型的细胞凋亡程序。近日，Developmental Cell 期刊以「Voices」专栏发表了题为 The story behind the emergence of different forms of cell death 的文章，并特别邀请了该研究领域的科学家讲述他们参与识别和解析细胞凋亡通路背后的故事，并讨论此类研究的未来方向。中国科学院外籍院士、美国国家科学院院士、中国科学院有机化学所生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛受邀采访。近 40 年来，袁钧瑛院士始终致力于细胞凋亡机制的研究，不仅世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，同时也是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者！ 2024 年 1 月 4 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Nature Structural & Molecular Biology （IF = 12.5）上发表题为 Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging 的文章。该文章研究了衰老如何导致自噬下降，以及蛋白质  S-棕榈酰化在此过程中的作用。该研究展示了蛋白 S-棕榈酰化在自噬中的作用。Beclin 1 是自噬的关键调节蛋白，其与 VPS34、ATG14L 和 VPS15 结合形成 PI3KC3-C1 复合物，促进自噬体的形成。该研究发现棕榈酰酰基转移酶 DHHC5 通过介导 beclin 1 的棕榈酰化来调节自噬，这反过来又通过促进 beclin 1 与适配器蛋白 ATG14L 和 VPS15 之间的疏水相互作用，来促进含有 ATG14L 的 III 类磷脂酰肌醇-3 激酶复合物 I 的形成及其脂激酶活性。进一步的研究表明，DHHC5 在衰老的人脑和非人灵长类动物脑中表达显著降低，这可能是导致自噬下降的原因之一。总的来说，这些研究结果揭示了衰老诱导自噬下降的一种潜在机制，并为开发治疗衰老相关疾病的药物提供了新的靶点。 图 1  相关研究（图源：Nature Structural & Molecular Biology） 2024 年 1 月 30 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所何凯雯团队合作在 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（IF = 9.58）上发表题为 RIPK1 activation in Mecp2-deficient microglia promotes inflammation and glutamate release in RTT 的文章。该文章研究了 Rett 综合征（RTT）中 Mecp2 缺失在小胶质细胞中的作用及其与神经功能障碍之间的关系。研究发现抑制受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）激酶可改善 Mecp2 基因敲除小鼠发病后运动功能障碍的进展，并延长其生存期。研究发现，RIPK1 的激活促进了小胶质细胞中的氧化应激、细胞因子产生以及谷氨酸释放介导的兴奋性毒性相关基因的表达。此外，Mecp2 缺失的小胶质细胞释放高水平的谷氨酸，损害谷氨酸介导的兴奋性神经传递，并促进 GluA1 和 GluA2/3 蛋白的增加。总的来说，该研究揭示了  Mecp2 缺失在小胶质细胞中的作用机制，为 RTT 的治疗提供了新的思路。同时，该研究也强调了 RIPK1 抑制剂可能对其他神经炎症性疾病，如自闭症、精神分裂症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病也具有治疗潜力。 图 2  相关研究（图源：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America） 2024 年 3 月 7 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Molecular Cell（IF = 14.5）上发表题为 PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis 的文章。该文章研究了程序性坏死，一种由 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 下游信号通路介导的细胞死亡形式，以及 PARP5A 和 RNF146 蛋白如何通过相分离机制抑制程序性坏死。研究发现，在程序性坏死激活和 TAX1BP1 蛋白的招募下，PARP5A 和 RNF146 蛋白会发生相分离，形成类似液滴的凝聚体，对激活的 RIPK1 进行多聚 ADP 核糖化（PAR）和 PAR 化依赖性泛素化（PARdU）。此外，文章还发现，PARP5A/RNF146 复合物与 TAX1BP1 蛋白相互作用，并被招募到激活的 RIPK1 上，发挥抑制程序性坏死的作用。总的来说，这项研究揭示了相分离机制在细胞死亡调控中的重要作用，并为开发新型抗坏死药物提供了新的思路。 图 3  相关研究（图源：Molecular Cell） 2024 年 3 月 27 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Nature Cell Biology（IF = 17.3）上发表题为 Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1 的文章。ZMPSTE24 是一种锌金属蛋白酶，负责将前体层蛋白 A 切割成成熟的层蛋白 A，而层蛋白 A 是核纤层的重要组成部分。该篇文章研究了  ZMPSTE24 缺陷导致的前体层蛋白 A 处理异常，并揭示了其导致细胞坏死和炎症的机制。研究发现，当  ZMPSTE24 缺陷时，前体层蛋白 A 会积累，导致早衰症等疾病。研究发现，积累的前体层蛋白 A 会招募 RIPK1 到细胞核，并在肿瘤坏死因子刺激下促进其激活。激活的 RIPK1 进一步促进 RIPK3 介导的 MLKL 激活，导致核膜破坏和细胞坏死。除此之外，研究人员还发现，RIPK1 和细胞坏死在 Zmpste24-/- 小鼠的多个组织中都被激活，而遗传抑制 RIPK1 或敲除 Ripk3 或 Mlkl 可以显著改善 Zmpste24-/- 小鼠的疾病表型并延长其寿命。总的来说，该研究揭示了  ZMPSTE24 缺陷导致的前体层蛋白 A 处理异常会导致细胞坏死和炎症的机制，并强调了 RIPK1 可能是治疗与前体层蛋白 A 相关的早衰症的一个潜在靶点。 图 4  相关研究（图源：Nature Cell Biology） 2024 年 5 月 25 日，袁钧瑛团队和美国赛诺菲公司 Dimitry Ofengeim  合作在 Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF = 81.3）上发表题为 A guide to cell death pathways 的文章。细胞死亡是机体发育和成人体内平衡的重要组成部分。消除发育过程中多余的细胞对于保证正常的形态发生和器官发生是非常重要的。在成人生活中，消除自身反应性免疫细胞、癌细胞和受损细胞对体内平衡至关重要。细胞凋亡、坏死和焦亡是三种程序性细胞死亡方式。半胱氨酸蛋白酶 caspase 家族是程序性细胞死亡的关键调控因子。该研究介绍了内源性凋亡和外源性凋亡的机制，重点讲解了 BCL-2 家族蛋白、caspase 家族蛋白以及死亡受体在凋亡中的作用。其中，在细胞凋亡过程中，caspase 激活的级联介导信号转导和细胞破坏，而当激活的 caspase 切割 Gasdermins 时发生焦亡，Gasdermins 随后可以在质膜上形成孔。此外，该研究也解释了 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 蛋白在坏死性凋亡中的作用，以及 TNF、FasL 和 TLR3 等配体如何激活坏死性凋亡。总的来说，该研究概述了主要的细胞死亡机制，重点介绍了它们复杂的调控和执行的最新见解，以及它们与人类疾病的相关性。 图 5  相关研究（图源：Nature Reviews Molecular Cell Biology） 2024 年 11 月 7 日，袁钧瑛团队和中国科学院上海有机化学研究所单冰、朱正江团队合作在 Nature Cell Biology（IF = 17.3）上发表题为 Spermidine mediates acetylhypusination of RIPK1 to suppress diabetes onset and progression 的文章。亚精胺一直以来被认为具有抗炎、抗衰老的保健作用，可以预防各种与衰老相关的疾病，但对其中的分子机制却尚不明晰。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）是炎症和细胞死亡的关键调节因子，该研究发现 mNAT1 和 hNAT2 在受体相互作用 RIPK1 上可调节一种涉及乙酰化亚精胺的翻译后修饰，并将其命名为乙酰羟丁胺化（acetylhypusination）。该研究报道了亚精胺介导 RIPK1 acetylhypusination 修饰的分子机制，揭示了 NAT1 敲除可促进 RIPK1 激活及血管内皮细胞死亡而导致糖尿病的发生，进而认为运用亚精胺和 RIPK1 抑制剂能够抑制糖尿病的发生及其并发症的发展。研究结果表明，体内补充亚精胺可降低 RIPK1 介导的细胞死亡以及 NAT1 缺乏引起的糖尿病表型。此外，抑制 RIPK1 也可阻断 NAT1 缺陷小鼠血管病理介导的胰岛素抵抗和糖尿病肾病。该研究发现 RIPK1 介导的血管内皮细胞死亡和炎症对糖尿病的发生和发展起到了重要的作用，可以直接诱导 2 型糖尿病的发病，促进糖尿病血管并发症的发展以及难以治疗的肾损伤，这表明 RIPK1 是治疗代谢紊乱、糖尿病及终末期血管损伤并发症的重要靶点。总的来说，该研究强调了血管病理在糖尿病的发生和发展中起作用，并确定了 RIPK1 激酶的抑制是治疗 2 型糖尿病的潜在方法，为深入研究糖尿病的机理与开发新的治疗手段提供了重要的新思路。 图 6  相关研究（图源：Nature Cell Biology） 袁钧瑛院士四十年如一日将一生奉献给科学创新，为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了全球众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究。目前，她带领团队发起了对科研「无人区」的挑战  - 开发通过调控细胞死亡，从而治疗某些神经退行性疾病的药物。最后，希望袁钧瑛院士及其团队能够取得丰硕的科研成果！ 专家介绍（上下滑动查阅） 袁钧瑛 博士，研究员，博士生导师。袁钧瑛院士于 1977 年以上海市应届生高考第一名的优异成绩考入上海复旦大学生物化学专业。1982 毕业，获学士学位。同年考入上海第一医科大学（现复旦大学医学院）研究生院，并以优异成绩考入 CUSBMBEA 项目赴美国哈佛大学医学院攻读博士学位。1989 年获哈佛大学博士学位，同年进入麻省理工学院进行博士后研究。1990 受聘于哈佛大学医学院，任助理教授。1996 年任哈佛大学医学院副教授。2000 年至今任哈佛大学医学院终生正教授。袁钧瑛教授的主要研究目标是揭示哺乳动物细胞中调控细胞死亡的分子机制。袁钧瑛教授为开创两个主要的细胞死亡研究领域，包括细胞凋亡（apoptosis）和细胞坏死（necroptosis），做出了里程碑式的贡献。她的工作阐明了一系列在这两种细胞死亡方式中的关键驱动分子, 分子机制以及与人类疾病的关系。袁钧瑛教授曾兼任  Bristol-Meyers Squibb, Pfizer, GlaxoSmithKline, Aventis, Merck, Millennium, Amgen 等众多国际大型药物公司的顾问以及 Journal of Cell Biology、 Current Biology 等多个国际著名期刊的编委。袁钧瑛教授在细胞凋亡领域取得了卓越成就，并先后当选为美国艺术和科学院院士（2007 年）、美国科学促进会会士（2010 年）、美国科学院院士（2017 年）、中国科学院外籍院士（2023 年）。 Reference Conradt B, Miao EA, Yuan J, et al The story behind the emergence of different forms of cell death. Dev Cell. 2024 Oct 7;59(19):2519-2522. Guo R, Liu J, Min X, et al. Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging. Nat Struct Mol Biol. 2024 Feb;31(2):232-245. Cao Z, Min X, Xie X, et al. RIPK1 activation in Mecp2-deficient microglia promotes inflammation and glutamate release in RTT. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Feb 6;121(6):e2320383121. Hou S, Zhang J, Jiang X, et al. PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis. Mol Cell. 2024 Mar 7;84(5):938-954.e8. Yang Y, Zhang J, Lv M, et al. Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1. Nat Cell Biol. 2024 Apr;26(4):567-580. Yuan J, Ofengeim D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 May;25(5):379-395. doi: 10.1038/s41580-023-00689-6. Epub 2023 Dec 18. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

*仅供医学专业人士阅读参考“理想很丰满，现实超骨感”的事情，在癌症治疗领域不说十有八九吧，至少也是每天都可能上演的剧本，像各种在实验室里叱咤风云的创新疗法，进到临床研究就折戟的故事，奇点糕相信各位读者也听过不少。但设想到现实的转化，往往也是能成功一部分的，要是猜想真就完全不成立，只能说明还有什么此前不为人知的力量在干扰。比如在机制层面，癌症免疫治疗与化疗、放疗等传统治疗手段联合增效的解释之一，就是其它治疗手段可以先杀伤乃至使癌细胞发生坏死性凋亡（necroptosis），使癌细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）或肿瘤特异性抗原，进一步募集免疫细胞前来，从而让抗肿瘤免疫应答“滚起雪球”不断放大。但有研究尝试直接诱导坏死性凋亡，却不一定能有效抗癌[1]。这是怎么一回事呢？近日，美国Lee Moffitt癌症中心研究所团队在Cancer Cell期刊发表的研究成果就揭示了原因：癌细胞竟然搞出了死前留下“遗毒”的狠辣招数，在被诱导发生坏死性凋亡时，竟然能通过释放白介素-1α（IL-1α），诱导肿瘤微环境中的髓系细胞产生免疫抑制性，从而解释了紫杉醇等化疗药物单独使用或联合免疫治疗时的收效有限[2]。一图总结论文核心内容在细胞死亡方式的分类当中，坏死性凋亡其实和细胞铁死亡（ferroptosis）、焦亡（pyroptosis）等方式一样都算作细胞程序性死亡，与常见的细胞凋亡还不是一回事，而这些细胞程序性死亡的发生，对抗肿瘤免疫应答的影响是好是坏也存在争议。所以研究者们在实验一开始，先通过敲除关键基因（Ripk3、Mlkl）使癌细胞失去自然发生坏死性凋亡的能力（施加外界诱导也无法实现），再将它们植入模型小鼠体内，评估坏死性凋亡的影响：不论是癌细胞的成瘤速度（体积/个数），还是随后肿瘤对PD-L1抑制剂的应答，都与未处理的对照组癌细胞相似。看起来坏死性凋亡像是可有可无，至少没什么负面影响嘛。但接下来，为了专门厘清坏死性凋亡的作用，研究者们引入了既往曾被使用的“纯细胞死亡系统（pure cell death systems）”，对已形成的肿瘤诱导坏死性凋亡发生，结果就完全不一样了：不同于在体外实验中活化树突状细胞、激活引流淋巴结内的CD8+T细胞应答，以注射RIPK3的方式诱导肿瘤内癌细胞坏死性凋亡，却会大幅加快肿瘤生长、缩短小鼠生存！与此对应，注射RIPK3诱导癌细胞坏死性凋亡后，肿瘤微环境内浸润的免疫细胞构成也显著改变，CD8+T细胞的数量和功能都大幅下降，同时减少的还有1型经典树突状细胞和NK细胞，而Ly6G+中性粒细胞和巨噬细胞的浸润会先后显著上升，显然它们没安什么好心。注射RIPK3诱导肿瘤内癌细胞坏死性凋亡，并不利于抗肿瘤免疫应答进一步分析显示，中性粒细胞的浸润增加确实与坏死性凋亡直接相关，RIPK3的诱导会使癌细胞在临死前表达趋化因子CXCL1/2，与中性粒细胞表面的相应受体CXCR2结合进行募集，这也与既往研究发现相符[3]，而IL-1α正是在该环节起到关键作用，也是坏死性凋亡与普通凋亡的关键区别，常规凋亡过程中不会存在IL-1α的释放和诱导CXCL1/2表达。但如果以为IL-1α只有募集免疫抑制性中性粒细胞的作用，那也属实太小看它了。接下来研究者们逐步证实，IL-1α也会调节诱导坏死性凋亡后浸润到肿瘤微环境内的巨噬细胞表型，借助它们去限制T细胞的募集和功能；而在紫杉醇、多西他赛等常用化疗药物诱导的癌细胞程序性死亡（包括但不限于坏死性凋亡，但目前尚无仅能诱导坏死性凋亡的获批抗癌药物）发生时，癌细胞也都会释放IL-1α，将相应编码基因Il1a敲除，则可正向重塑免疫微环境。癌细胞坏死性凋亡过程中释放的IL-1α会显著抑制抗肿瘤免疫应答总而言之，这些发现都表明在化疗等原因导致的坏死性凋亡发生过程中，癌细胞会通过释放IL-1α募集免疫抑制性中性粒细胞和巨噬细胞，在自己死后仍能导致肿瘤微环境的免疫抑制，因此抑制IL-1α也就成为了与现有治疗协同增效的手段，研究者们最后也证实，抗IL-1α单抗能与化疗±免疫治疗有力协同，在实验中对多种常见难治实体瘤，如胃癌、肺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）都有着更好的抗肿瘤活性，那就期待一下它们未来的探索之路吧。参考文献：[1]Meier P, Legrand A J, Adam D, et al. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity[J]. Nature Reviews Cancer, 2024, 24(5): 299-315.[2]Hänggi K, Li J, Gangadharan A, et al. Interleukin-1α release during necrotic-like cell death generates myeloid-driven immunosuppression that restricts anti-tumor immunity[J]. Cancer Cell, 2024.[3]Seifert L, Werba G, Tiwari S, et al. The necrosome promotes pancreatic oncogenesis via CXCL1 and Mincle-induced immune suppression[J]. Nature, 2016, 532(7598): 245-249.本文作者丨谭硕

11月30日，广州医科大学与新疆石河子大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“GEFT inhibits the GSDM-mediated proptosis signalling pathway, promoting the progression and drug resistance of rhabdomyosarcoma”，在本研究中，研究人员发现NLRP3、caspase-1、caspase-3、GSDMD和GSDME在RMS中的表达明显低于骨骼肌组织。尼日菌素和放线菌素分别通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路和caspase-3/GSDME通路实现对RMS细胞焦亡的调控作用。MLKL药理抑制剂逆转尼日菌素诱导的细胞焦亡相关变化，siGSDME将放线菌素诱导的细胞焦亡转化为细胞凋亡。此外，GEFT抑制GSDMD和GSDME细胞焦亡通路，从而促进RMS的进展和耐药。小鼠异种移植和肿瘤分析证实，尼日菌素和放线菌素可通过激活细胞焦亡通路有效提高RMS的治疗效果。本研究是第一个聚焦于RMS细胞焦亡的研究。总之，本研究表明，尼日菌素和放线菌素通过促进RMS细胞焦亡在肿瘤中发挥治疗作用。干扰GEFT及联合用药对肿瘤有较好的抑制作用。 11月30日，广州医科大学与新疆石河子大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“GEFT inhibits the GSDM-mediated proptosis signalling pathway, promoting the progression and drug resistance of rhabdomyosarcoma”，在本研究中，研究人员发现NLRP3、caspase-1、caspase-3、GSDMD和GSDME在RMS中的表达明显低于骨骼肌组织。尼日菌素和放线菌素分别通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路和caspase-3/GSDME通路实现对RMS细胞焦亡的调控作用。MLKL药理抑制剂逆转尼日菌素诱导的细胞焦亡相关变化，siGSDME将放线菌素诱导的细胞焦亡转化为细胞凋亡。此外，GEFT抑制GSDMD和GSDME细胞焦亡通路，从而促进RMS的进展和耐药。小鼠异种移植和肿瘤分析证实，尼日菌素和放线菌素可通过激活细胞焦亡通路有效提高RMS的治疗效果。本研究是第一个聚焦于RMS细胞焦亡的研究。 总之，本研究表明，尼日菌素和放线菌素通过促进RMS细胞焦亡在肿瘤中发挥治疗作用。干扰GEFT及联合用药对肿瘤有较好的抑制作用。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07243-y https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07243-y 背景知识 背景知识 01 01 横纹肌肉瘤（RMS）是儿童最常见的软组织肉瘤。尽管采取了综合治疗，高危RMS患者的5年总生存率仍为20 ~ 30%，预后较差。ARMS、myod1突变型SRMS、PRMS和tfcp2相关基因融合的RMS往往预后不良。从遗传学角度来看，RMS可能是融合阳性（FP）或融合阴性（FN）亚型。FP RMS与PAX3/7-FOXO1或EWSR1/FUS::TFCP2融合基因相关，FN RMS涉及信号通路，包括hedgehog、Notch和Wnt信号通路。表观遗传机制调控基因表达并促进RMS的发生发展。全基因组DNA甲基化研究报告了FP和FN RMS中DNA甲基化与突变变化和转录组织之间关系的证据。因此，RMS的发病机制涉及许多基因、信号通路和表观遗传学的改变，导致治疗效果不佳。 横纹肌肉瘤（RMS）是儿童最常见的软组织肉瘤。尽管采取了综合治疗，高危RMS患者的5年总生存率仍为20 ~ 30%，预后较差。ARMS、myod1突变型SRMS、PRMS和tfcp2相关基因融合的RMS往往预后不良。从遗传学角度来看，RMS可能是融合阳性（FP）或融合阴性（FN）亚型。FP RMS与PAX3/7-FOXO1或EWSR1/FUS::TFCP2融合基因相关，FN RMS涉及信号通路，包括hedgehog、Notch和Wnt信号通路。表观遗传机制调控基因表达并促进RMS的发生发展。全基因组DNA甲基化研究报告了FP和FN RMS中DNA甲基化与突变变化和转录组织之间关系的证据。因此，RMS的发病机制涉及许多基因、信号通路和表观遗传学的改变，导致治疗效果不佳。 细胞焦亡是由GSDM家族成员介导的一种新的程序性细胞死亡，在人类中包括GSDMA、 GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（也称为DFNA5）和PJVK（也称为DFNB59）。GSDMD和GSDME是两种最重要的细胞焦亡蛋白。GSDMD主要参与经典和非经典炎性小体焦亡通路。在前者中，病原体相关或损伤相关的分子模式刺激炎症小体，随后炎症小体激活caspase-1，参与IL-18前体和IL-1β前体的成熟。随后发生炎症反应和GSDMD裂解。GSDMD-N片段在细胞质膜上释放并形成孔隙，诱导细胞肿胀和渗透性溶解。在后者中，来自细菌的脂多糖识别并激活caspase-4/5/11，通过GSDMD裂解诱导细胞焦亡。细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡被认为是影响癌症疗效的关键因素。然而，细胞焦亡在RMS进展中的作用尚不清楚。 细胞焦亡是由GSDM家族成员介导的一种新的程序性细胞死亡，在人类中包括GSDMA、 GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（也称为DFNA5）和PJVK（也称为DFNB59）。GSDMD和GSDME是两种最重要的细胞焦亡蛋白。GSDMD主要参与经典和非经典炎性小体焦亡通路。在前者中，病原体相关或损伤相关的分子模式刺激炎症小体，随后炎症小体激活caspase-1，参与IL-18前体和IL-1β前体的成熟。随后发生炎症反应和GSDMD裂解。GSDMD-N片段在细胞质膜上释放并形成孔隙，诱导细胞肿胀和渗透性溶解。在后者中，来自细菌的脂多糖识别并激活caspase-4/5/11，通过GSDMD裂解诱导细胞焦亡。细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡被认为是影响癌症疗效的关键因素。然而，细胞焦亡在RMS进展中的作用尚不清楚。 NSA可部分逆转尼日菌素引起的细胞焦亡 NSA可部分逆转尼日菌素引起的细胞焦亡 02 02 为了探索潜在的机制，研究人员使用了GSDMD抑制剂NSA。NSA可直接与GSDMD结合而不影响GSDME，从而抑制p30-GSDMD孔形成和细胞焦亡。此外，NSA可通过抑制细胞焦亡和程序性坏死途径减轻肠道炎症，从而治疗炎症性肠病。研究人员分析了其对RMS细胞焦亡和生物学行为的影响。与尼日菌素单独处理相比，NSA+尼日菌素处理后RMS细胞GSDMD mRNA表达下调。GSDMD-N蛋白表达降低，NLRP3和cleaved caspase-1蛋白表达无变化。这些结果表明，抑制GSDMD后，细胞焦亡被部分抑制。 为了探索潜在的机制，研究人员使用了GSDMD抑制剂NSA。NSA可直接与GSDMD结合而不影响GSDME，从而抑制p30-GSDMD孔形成和细胞焦亡。此外，NSA可通过抑制细胞焦亡和程序性坏死途径减轻肠道炎症，从而治疗炎症性肠病。研究人员分析了其对RMS细胞焦亡和生物学行为的影响。与尼日菌素单独处理相比，NSA+尼日菌素处理后RMS细胞GSDMD mRNA表达下调。GSDMD-N蛋白表达降低，NLRP3和cleaved caspase-1蛋白表达无变化。这些结果表明，抑制GSDMD后，细胞焦亡被部分抑制。 NSA逆转尼日菌素引起的NLRP3/caspase-1/GSDMD经典细胞焦亡通路 NSA逆转尼日菌素引起的NLRP3/caspase-1/GSDMD经典细胞焦亡通路 研究人员进行了一系列细胞功能实验，以进一步了解GSDMD抑制是否影响RMS的生物学行为。研究表明抑制GSDMD可逆转尼日菌素诱导的RMS细胞焦亡相关变化，从而促进RMS细胞的增殖、侵袭和迁移能力。 研究人员进行了一系列细胞功能实验，以进一步了解GSDMD抑制是否影响RMS的生物学行为。研究表明抑制GSDMD可逆转尼日菌素诱导的RMS细胞焦亡相关变化，从而促进RMS细胞的增殖、侵袭和迁移能力。 GEFT-Rac1/Cdc42参与调控GSDMD和GSDME细胞焦亡信号通路 GEFT-Rac1/Cdc42参与调控GSDMD和GSDME细胞焦亡信号通路 03 03 研究人员对GEFT进行了筛选，发现GEFT与RMS的发生密切相关。分别用尼日菌素、放线菌素和siGEFT处理RD和RH30细胞，用GEFT稳定过表达，进一步明确GEFT与GSDMs信号通路的关系。过表达GEFT+尼日菌素组NLRP3、cleaved-caspase-1和GSDMD的mRNA和蛋白表达水平显著降低。此外，尼日菌素可抑制RMS细胞活力和增殖，GEFT可部分恢复这一现象，siGEFT与尼日菌素联合应用可显著抑制RMS细胞活力和增殖，促进RMS细胞死亡，具有较强的抑制作用。这些结果表明GEFT可以抑制尼日菌素诱导的细胞焦亡和细胞生物学行为的改变。初步研究表明GEFT可以直接结合Rac1和Cdc42抑制RMS的自噬和凋亡。研究人员进一步研究GEFT是否也通过Rac1/Cdc42影响细胞焦亡通路。用Rac1抑制剂NSC23766或Cdc42抑制剂ZCL278抑制Rac1/Cdc42后，GSDMD表达增加。以上结果提示GEFT-Rac1/Cdc42可通过调控GSDMD信号通路抑制RMS细胞焦亡及其生物学行为。GEFT可逆转药物诱导的细胞焦亡，干扰GEFT可增加药物敏感性。 研究人员对GEFT进行了筛选，发现GEFT与RMS的发生密切相关。分别用尼日菌素、放线菌素和siGEFT处理RD和RH30细胞，用GEFT稳定过表达，进一步明确GEFT与GSDMs信号通路的关系。过表达GEFT+尼日菌素组NLRP3、cleaved-caspase-1和GSDMD的mRNA和蛋白表达水平显著降低。此外，尼日菌素可抑制RMS细胞活力和增殖，GEFT可部分恢复这一现象，siGEFT与尼日菌素联合应用可显著抑制RMS细胞活力和增殖，促进RMS细胞死亡，具有较强的抑制作用。这些结果表明GEFT可以抑制尼日菌素诱导的细胞焦亡和细胞生物学行为的改变。初步研究表明GEFT可以直接结合Rac1和Cdc42抑制RMS的自噬和凋亡。研究人员进一步研究GEFT是否也通过Rac1/Cdc42影响细胞焦亡通路。用Rac1抑制剂NSC23766或Cdc42抑制剂ZCL278抑制Rac1/Cdc42后，GSDMD表达增加。以上结果提示GEFT-Rac1/Cdc42可通过调控GSDMD信号通路抑制RMS细胞焦亡及其生物学行为。GEFT可逆转药物诱导的细胞焦亡，干扰GEFT可增加药物敏感性。 过表达GEFT+放线菌素组Caspase-3 mRNA和蛋白表达及GSDME表达显著降低。放线菌素可以抑制RMS细胞的活力和增殖，GEFT可以部分恢复这一现象，siGEFT和放线菌素联合应用对细胞活力和增殖的抑制作用最显著，比单独应用放线菌素的作用更强。GEFT通过激活Rac1/Cdc42通路抑制GSDME焦亡通路。抑制GSDME不影响GEFT、Rac1和Cdc42的表达。以上结果提示GEFT- rac1 /Cdc42通过调控GSDME信号通路抑制RMS细胞焦亡，干扰GEFT可增加化疗药物的敏感性。 过表达GEFT+放线菌素组Caspase-3 mRNA和蛋白表达及GSDME表达显著降低。放线菌素可以抑制RMS细胞的活力和增殖，GEFT可以部分恢复这一现象，siGEFT和放线菌素联合应用对细胞活力和增殖的抑制作用最显著，比单独应用放线菌素的作用更强。GEFT通过激活Rac1/Cdc42通路抑制GSDME焦亡通路。抑制GSDME不影响GEFT、Rac1和Cdc42的表达。以上结果提示GEFT- rac1 /Cdc42通过调控GSDME信号通路抑制RMS细胞焦亡，干扰GEFT可增加化疗药物的敏感性。 结论 结论 04 04 综上所述，研究人员首次研究了RMS细胞焦亡的水平。研究人员证实，尼日菌素和放线菌素促进RMS细胞焦亡。 此外，与尼日菌素或放线菌素联合干扰GEFT可有效提高药物敏感性。（转化医学网360zhyx.com） 综上所述，研究人员首次研究了RMS细胞焦亡的水平。研究人员证实，尼日菌素和放线菌素促进RMS细胞焦亡。 此外，与尼日菌素或放线菌素联合干扰GEFT可有效提高药物敏感性。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07243-y https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07243-y 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。