更新于：2024-05-01

RIPK3

receptor interacting serine/threonine kinase 3

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

receptor interacting serine/threonine kinase 3、Receptor-interacting protein 3、receptor-interacting serine-threonine kinase 3

+ [5]

简介

Serine/threonine-protein kinase that activates necroptosis and apoptosis, two parallel forms of cell death (PubMed:19524512, PubMed:19524513, PubMed:22265413, PubMed:22265414, PubMed:22421439, PubMed:29883609, PubMed:32657447). Necroptosis, a programmed cell death process in response to death-inducing TNF-alpha family members, is triggered by RIPK3 following activation by ZBP1 (PubMed:19524512, PubMed:19524513, PubMed:22265413, PubMed:22265414, PubMed:22421439, PubMed:29883609, PubMed:32298652). Activated RIPK3 forms a necrosis-inducing complex and mediates phosphorylation of MLKL, promoting MLKL localization to the plasma membrane and execution of programmed necrosis characterized by calcium influx and plasma membrane damage (PubMed:19524512, PubMed:19524513, PubMed:22265413, PubMed:22265414, PubMed:22421439, PubMed:25316792, PubMed:29883609). In addition to TNF-induced necroptosis, necroptosis can also take place in the nucleus in response to orthomyxoviruses infection: following ZBP1 activation, which senses double-stranded Z-RNA structures, nuclear RIPK3 catalyzes phosphorylation and activation of MLKL, promoting disruption of the nuclear envelope and leakage of cellular DNA into the cytosol (By similarity). Also regulates apoptosis: apoptosis depends on RIPK1, FADD and CASP8, and is independent of MLKL and RIPK3 kinase activity (By similarity). Phosphorylates RIPK1: RIPK1 and RIPK3 undergo reciprocal auto- and trans-phosphorylation (PubMed:19524513). In some cell types, also able to restrict viral replication by promoting cell death-independent responses (By similarity). In response to Zika virus infection in neurons, promotes a cell death-independent pathway that restricts viral replication: together with ZBP1, promotes a death-independent transcriptional program that modifies the cellular metabolism via up-regulation expression of the enzyme ACOD1/IRG1 and production of the metabolite itaconate (By similarity). Itaconate inhibits the activity of succinate dehydrogenase, generating a metabolic state in neurons that suppresses replication of viral genomes (By similarity). RIPK3 binds to and enhances the activity of three metabolic enzymes: GLUL, GLUD1, and PYGL (PubMed:19498109). These metabolic enzymes may eventually stimulate the tricarboxylic acid cycle and oxidative phosphorylation, which could result in enhanced ROS production (PubMed:19498109). (Microbial infection) In case of herpes simplex virus 1/HHV-1 infection, forms heteromeric amyloid structures with HHV-1 protein RIR1/ICP6 which may inhibit RIPK3-mediated necroptosis, thereby preventing host cell death pathway and allowing viral evasion.

关联

项与 RIPK3 相关的药物

SZM-610

靶点

RIPK1 x RIPK3

作用机制

RIPK1抑制剂 [+1]

在研机构

浙江工业大学

原研机构

浙江工业大学

在研适应症

炎症

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Zharp-99

靶点-

作用机制

RIPK3抑制剂

在研机构

苏州大学

原研机构

苏州大学

在研适应症

炎症

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

HS-1371

靶点-

作用机制

RIPK3抑制剂

在研机构

Inha University

原研机构

Inha University

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 RIPK3 相关的临床结果

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100 项与 RIPK3 相关的转化医学

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0 项与 RIPK3 相关的专利（医药）

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2,562

项与 RIPK3 相关的文献（医药）

2024-02-24·BMC complementary medicine and therapies

JianPiYiShen formula prevents cisplatin-induced acute kidney injury in mice by improving necroptosis through MAPK pathway.

Article

作者: Zhongtang Li ; Riming He ; Jiahui Liu ; Xiaoming Jin ; Beibei Jiang ; Yunlan Lao ; Shudong Yang

BACKGROUND:

Acute kidney injury (AKI), characterized by necroptosis and activation of MAPK pathway, causes sudden declines in renal function. To date, efficacious treatments are lacking. JianPiYiShen Formula (JPYSF) has a protective effect on the kidneys. The aim of this study is to explore the mechanism of JPYSF in cisplatin-induced AKI.

METHODS:

Male C57/BL6J mice were divided into control group, cisplatin group and cisplatin + JPYSF group. Before establishing the model, the cisplatin + JPYSF group was administered JPYSF (18.35 g/kg/day) by gavage for 5 consecutive days. A single intraperitoneal injection of cisplatin (20 mg/kg) was used to establish AKI model. Measurement of renal function and H&E staining were performed to assess renal damage. WB, PCR, TUNEL staining and immunohistochemistry were used to detect related indicators of mitochondrial function, oxidative stress, necroptosis, inflammation and MAPK pathway. And one-way analysis of variance was used to compare group differences.

RESULTS:

Compared with the cisplatin group, JPYSF can attenuate AKI, reflected by the decrease in Scr and BUN levels, the improvement of renal tubular injury, and the downregulation of NGAL and KIM1. Cisplatin can induce mitochondrial dysfunction and oxidative stress, triggering necroptosis. In this study, JPYSF improved mitochondrial dysfunction to enhance oxidative stress, as manifested by upregulation of OPA1, PGC-1α, SOD and CAT, and downregulation of DRP1 and MFF. Then JPYSF showed a significant protective effect in necroptosis, as embodied by reduced number of TUNEL-positive cells, decreased the gene expression of RIPK3 and MLKL, as well as downregulation the proteins expression of P-RIPK1, P-RIPK3, and P-MLKL. Moreover, necroptosis can aggravate inflammation. JPYSF ameliorated inflammation by improving inflammatory and anti-inflammatory indexes, including downregulation of TNF-α, IL-6, MCP-1 and LY6G, and upregulation of IL-10. In addition, JPYSF also inhibited MAPK pathway to improve necroptosis by decreasing the expression of P-JNK and P-ERK.

CONCLUSION:

Our data showed that JPYSF prevents cisplatin-induced AKI by improving necroptosis through MAPK pathway, which is related to the improvement of mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and inflammation.

2024-02-22·Scientific reports

Polyunsaturated fatty acids-induced ferroptosis suppresses pancreatic cancer growth.

Article

作者: Akane Suda ; Banlanjo Abdulaziz Umaru ; Yui Yamamoto ; Hiroki Shima ; Yuriko Saiki ; Yijun Pan ; Liang Jin ; Jiaqi Sun ; Yi Ling Clare Low ; Chitose Suzuki ; Takaaki Abe ; Kazuhiko Igarashi ; Toru Furukawa ; Yuji Owada ; Yoshiteru Kagawa

Despite recent advances in science and medical technology, pancreatic cancer remains associated with high mortality rates due to aggressive growth and no early clinical sign as well as the unique resistance to anti-cancer chemotherapy. Current numerous investigations have suggested that ferroptosis, which is a programed cell death driven by lipid oxidation, is an attractive therapeutic in different tumor types including pancreatic cancer. Here, we first demonstrated that linoleic acid (LA) and α-linolenic acid (αLA) induced cell death with necroptotic morphological change in MIA-Paca2 and Suit 2 cell lines. LA and αLA increased lipid peroxidation and phosphorylation of RIP3 and MLKL in pancreatic cancers, which were negated by ferroptosis inhibitor, ferrostatin-1, restoring back to BSA control levels. Similarly, intraperitoneal administration of LA and αLA suppresses the growth of subcutaneously transplanted Suit-2 cells and ameliorated the decreased survival rate of tumor bearing mice, while co-administration of ferrostatin-1 with LA and αLA negated the anti-cancer effect. We also demonstrated that LA and αLA partially showed ferroptotic effects on the gemcitabine-resistant-PK cells, although its effect was exerted late compared to treatment on normal-PK cells. In addition, the trial to validate the importance of double bonds in PUFAs in ferroptosis revealed that AA and EPA had a marked effect of ferroptosis on pancreatic cancer cells, but DHA showed mild suppression of cancer proliferation. Furthermore, treatment in other tumor cell lines revealed different sensitivity of PUFA-induced ferroptosis; e.g., EPA induced a ferroptotic effect on colorectal adenocarcinoma, but LA or αLA did not. Collectively, these data suggest that PUFAs can have a potential to exert an anti-cancer effect via ferroptosis in both normal and gemcitabine-resistant pancreatic cancer.

2024-02-21·Recent patents on anti-cancer drug discovery

UBE2L3 Promotes Oxidative Stress-regulated Necroptosis to Accelerate Osteosarcoma Progression.

Article

作者: Xiwu Zhao ; Guoqiang Shan ; Deguo Xing ; Hongwei Gao ; Zhenggang Xiong ; Wenpeng Hui ; Mingzhi Gong

BACKGROUND:

Osteosarcoma is a highly invasive bone marrow stromal tumor with limited treatment options. Oxidative stress plays a crucial role in the development and progression of tumors, but the underlying regulatory mechanisms are not fully understood. Recent studies have revealed the significant involvement of UBE2L3 in oxidative stress, but its specific role in osteosarcoma remains poorly investigated.

OBJECTIVE:

This study aimed to explore the molecular mechanisms by which UBE2L3 promotes oxidative stress-regulated necroptosis to accelerate the progression of osteosarcoma using in vitro cell experiments.

METHODS:

Human osteoblast hFOB1.19 cells and various human osteosarcoma cell lines (MG-63, U2OS, SJSA-1, HOS, and 143B) were cultured in vitro. Plasmids silencing UBE2L3 and negative control plasmids were transfected into U2OS and HOS cells. The cells were divided into the following groups: U2OS cell group, HOS cell group, si-NC-U2OS cell group, si-UBE2L3-U2OS cell group, si-NC-HOS cell group, and si-UBE2L3-HOS cell group. Cell viability and proliferation capacity were measured using the Tunnel method and clonogenic assay. Cell migration and invasion abilities were assessed by Transwell and scratch assays. Cell apoptosis was analyzed by flow cytometry, and ROS levels were detected using immunofluorescence. The oxidative stress levels in various cell groups and the expression changes of necroptosis-related proteins were assessed by PCR and WB. Through these experiments, we aim to evaluate the impact of oxidative stress on necroptosis and uncover the specific mechanisms by which targeted regulation of oxidative stress promotes tumor cell necroptosis as a potential therapeutic strategy for osteosarcoma.

RESULTS:

The mRNA expression levels of UBE2L3 in human osteosarcoma cell lines were significantly higher than those in human osteoblast hFOB1.19 cells (p <0.01). UBE2L3 expression was significantly decreased in U2OS and HOS cells transfected with si-UBE2L3, indicating the successful construction of stable cell lines with depleted UBE2L3. Tunnel assay results showed a significant increase in the number of red fluorescent-labeled cells in si-UBE2L3 groups compared to si-NC groups in both cell lines, suggesting a pronounced inhibition of cell viability. Transwell assay demonstrated a significant reduction in invasion and migration capabilities of si-UBE2L3 groups in osteosarcoma cells. The clonogenic assay revealed significant suppression of proliferation and clonogenic ability in both U2OS and HOS cells upon UBE2L3 knockdown. Flow cytometry confirmed that UBE2L3 knockdown significantly enhanced apoptosis in U2OS and HOS cells. Immunofluorescence results showed that UBE2L3 silencing promoted oxidative stress levels in osteosarcoma cells and facilitated tumor cell death. WB analysis indicated a significant increase in phosphorylation levels of necroptosis-related proteins, RIP1, RIP3, and MLKL, in both osteosarcoma cell lines after UBE2L3 knockdown. In addition, the expression of necrosis-associated proteins was inhibited by the addition of the antioxidant N-acetylcysteine (NAC).

CONCLUSION:

UBE2L3 is upregulated in osteosarcoma cells, and silencing of UBE2L3 promotes oxidative stress in these cells, leading to enhanced necroptosis and delayed progression of osteosarcoma.

项与 RIPK3 相关的新闻（医药）

2024-04-02

·精准药物

各类细胞死亡的方式与机制总结

首先是各种死亡提出的时间表具体形式如下1、Apoptosis（凋亡）细胞凋亡，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。细胞凋亡的发现：细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。细胞凋亡的分子机制：细胞凋亡的检测方法：2、Necroptosis，坏死性凋亡坏死性凋亡是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。3、细胞焦亡（Pyroptosis）细胞焦亡是由炎性小体激活引起的，在炎症和免疫中起着重要的作用。炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。4、Ferroptosis（铁死亡）Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。ACSL4、LPCAT3与ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。对铁死亡感兴趣的同学，可以看一下这篇文献5、Parthanatos2023年发表的博士论文中，此种死亡方式还是以英文进行描述。Parthanatos是一种PARP1依赖性，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病。6、Entotic cell deathEntotic cell death是细胞“同类相食”的一种，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。7、Netotic cell deathNetotic cell death是由NET驱动的,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：• NADPH氧化酶介导的ROS产生；• 自噬；• 颗粒酶的释放和转运；• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。8、Lysosome-dependent cell death溶酶体依赖性细胞死亡溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。9、Autophagy-dependent cell death自噬依赖性细胞死亡自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。10、AlkaliptosisAlkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。11、Oxeiptosis（氧死亡）Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。细胞死亡研究非常火热，也是我研究的一个方向，分享出来和大家一起学习。内容转载自医学检验知识速记，如有侵权，请联系删除声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床终止

2024-04-02

·今日头条

保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子

04月02日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：关节炎，FMT，IBD，流行病学，乳糜泻，致病菌，肠道免疫细胞，昆虫，LISCure，Affibody，瀚科迈博，加科思，飞鹤。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。肠上皮细胞坏死是肠道和关节炎发展之间的关键联系 Annals of the Rheumatic Diseases——[27.4] ① 这项研究确定了肠上皮细胞（IEC）坏死是肠道和关节炎发展之间的关键联系；② 关节炎发作时，IEC经历凋亡和坏死，导致肠道屏障功能受损；③ 在关节炎发作期间，HIF1α被确定为IEC中上调基因之一，在IEC中删除Hif1a增强了IEC坏死，引发肠道炎症并加重了关节炎；④ HIF1α是坏死诱导因子RIPK3的关键转录抑制因子，且在新发病风湿性关节炎患者的肠上皮中也发现了增强的RIPK3表达，表明肠上皮细胞发生坏死；⑤ 通过治疗性稳定HIF1α以及基于小分子的RIPK3抑制剂，在体外和体内拯救了肠道坏死，并抑制了关节炎的发展。【原文信息】 Expression of HIF1α in intestinal epithelium restricts arthritis inflammation by inhibiting RIPK3-induced cell death machinery 2024-03-19 , doi: 10.1136/ard-2023-224491 Nature子刊：粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的临床反应与GBP5有关 Nature Communications——[16.6] ① 分析粪菌移植（FMT）在溃疡性结肠炎（UC）患者身上的分子反应，探索FMT如何影响人类结肠黏膜的基因表达；② 相较于安慰剂干预，FMT改变了患者结肠黏膜转录组（受影响的基因数量：3 vs 75），包括对结构、代谢和炎症通路的调节；③ 在疾病缓解的患者中，调节的途径包括紧密连接、钙信号和异物代谢；④ GBP5和IRF4的下调与疾病缓解相关，而GBP5基因缺失的雌性小鼠比野生型同胞更能抵抗结肠炎，表现出更高的结肠IRF4磷酸化水平；⑤ 本研究表明GBP5可能在结肠炎的发展中起到负面作用，而FMT后的结肠粘膜反应能够区分UC患者是否实现缓解。【原文信息】 Profiling the colonic mucosal response to fecal microbiota transplantation identifies a role for GBP5 in colitis in humans and mice 2024-03-26 , doi: 10.1038/s41467-024-46983-5 过去20年IBD的演变与变化 EClinicalMedicine——[15.1] ① 这项跨国多中心研究揭示了过去二十年间炎症性肠病（IBD）表现模式的变化，为改善患者的诊断、管理和预后提供了重要见解；② 共纳入6个国家1430名IBD患者（84.5%溃疡性结肠炎和14.3%克罗恩病），根据首次诊断时间分为3组：超过15年（A组）、5-15年（B组）和近5年（C组）；③ 与C组相比，A组和B组的肠外症状更为普遍、食物敏感率更高；④ 在C组中，左侧结肠炎成为溃疡性结肠炎最常见的亚型，且腹痛和腹胀的发生率增加，而腹泻的频率有所下降；⑤ 在C组中，克罗恩病患者上消化道症状更为普遍，无病发作的患者相对比例增加，表明IBD的管理和治疗可能有所改善。【原文信息】 Inflammatory bowel disease evolution in the past two decades: a chronological multinational study 2024-03-15 , doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102542 华北理工：IBD不会独立增加癌症风险 BMC Medicine——[9.3] ① 华北理工大学王友信团队探究了炎症性肠病（IBD）与癌症风险之间的关联，未发现两者之间因果关系的可靠遗传学证据，暴露于IBD可能并不独立地增加癌症风险；② 在东亚或欧洲人群中，IBD、克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）与癌症之间没有显著的遗传相关性；③ 东亚人群中未观察到IBD与癌症之间的显著因果关系，欧洲人群中CD与卵巢癌之间以及UC与非黑色素瘤皮肤癌之间存在显著关联；④ 多变量孟德尔随机化分析未发现以上任何显著关联；⑤ 使用共定位分析，在东亚或欧洲人群中，没有共享的因果变异体可以证明IBD、CD或UC与癌症之间的关联。【原文信息】 Association between inflammatory bowel disease and cancer risk: evidence triangulation from genetic correlation, Mendelian randomization, and colocalization analyses across East Asian and European populations 2024-03-25 , doi: 10.1186/s12916-024-03352-9 麦醇溶蛋白肽寡聚化或可增加肠道通透性 Angewandte Chemie International Edition——[16.6] ① 本研究揭示了33-mer去酰胺化麦醇溶蛋白肽（DGP）在乳糜泻中的新作用机制；② 33-mer DGP是一种代谢修饰的小麦麸质抗原，可自发地组装成直径为24纳米的寡聚体；③ 33-mer DGP寡聚体主要呈现两种次级结构：主要的多脯氨酸II螺旋和次要的β-折叠结构；④ 33-mer DGP刺激下会导致肠上皮细胞模型Caco-2的通透性显著增加，伴随着紧密连接蛋白zonula occludens-1（ZO-1）的重新分布；⑤ 本研究为33-mer DGP对乳糜泻的影响进行了深入探究，并提示麦醇溶蛋白肽寡聚化与乳糜泻的相关性。【原文信息】 The Celiac-Disease Superantigen Oligomerizes and Increases Permeability in an Enterocyte Cell Model 2024-03-18 , doi: 10.1002/anie.202317552 山一大团队：沙门氏菌操纵巨噬细胞，突破肠-血管屏障 EMBO Journal——[11.4] ① 肠道病原体沙门氏菌在侵袭肠道上皮细胞后迅速进入血液循环，山东第一医科大学的李冰清和陈启鑫团队发表文章，揭示了沙门氏菌在早期感染时通过操控CX3CR1+巨噬细胞迁移来穿透肠-血管屏障，进入血液循环；② 沙门氏菌依赖于宿主细胞的肌动蛋白和病原体效应蛋白SteC来诱导巨噬细胞的迁移/侵袭特性；③ SteC招募宿主肌球蛋白轻链蛋白Myl12a并磷酸化其Ser19和Thr20残基，Myl12a的磷酸化导致肌动蛋白重排，增强了巨噬细胞的迁移和侵袭能力；④ SteC能够利用多种NTPs，而不仅仅是ATP，对Myl12a进行磷酸化；⑤ 解析了SteC的晶体结构，揭示了其非典型的二聚体介导的催化机制，并证实了SteC介导的细胞骨架操控对沙门氏菌穿透肠血管屏障和扩散至靶器官至关重要。【原文信息】 Salmonella manipulates macrophage migration via SteC-mediated myosin light chain activation to penetrate the gut-vascular barrier 2024-03-25 , doi: 10.1038/s44318-024-00076-7 CD4+CD8αα+肠道上皮内淋巴细胞发育的途径和机制（综述） Trends in Immunology——[16.8] ① CD4+CD8αα+T细胞是由成熟的CD4+ T细胞通过转录因子重编程分化而来，在小肠上皮中具有独特的发育途径；② 微生物代谢产物、细胞因子、MHC-II及其他细胞表面分子的共同作用促进了CD4+ T细胞向CD4+CD8αα+ T细胞的表型和功能转变；③ CD4+CD8αα+ T细胞兼具CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的标志物和分子，并具有广泛的免疫调节功能，从肠上皮细胞的细胞溶解到肠黏膜的免疫抑制，其功能可能取决于不同的环境条件，有待进一步研究。【原文信息】 Pathways and mechanisms of CD4+CD8αα+ intraepithelial T cell development 2024-03-20 , doi: 10.1016/j.it.2024.02.006 中性粒细胞促进结直肠癌中血管生成 Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 这项研究揭示了中性粒细胞（PMN）在结直肠癌（CRC）中的组织特异性重编程，导致其促进肿瘤的血管生成；② 通过对血液和组织中性粒细胞的转录组分析，发现定位于外周血液、炎症性结肠和肿瘤的PMN三者的转录程序有明显差别；③ 肿瘤相关中性粒细胞（TANs）独特地富集血管生成和血管发育途径，且体外培养、结肠炎诱导的小鼠CRC和患者来源的异种移植模型等功能研究证明TANs在促进肿瘤血管化中具有关键作用；④ Spp1和Mmp14在TANs中高度诱导，对内皮细胞趋化和分支有关键调控作用；⑤ TCGA数据集和临床标本证实了SPP1和MMP14在高级别CRC患者中的富集，但在UC患者中并不富集；⑥ 使用药理学抑制TANs迁移或MMP14活性有效减少肿瘤血管密度，导致结直肠癌消退。【原文信息】 Tissue-specific reprogramming leads to angiogenic neutrophil specialization and tumor vascularization in colorectal cancer 2024-02-08 , doi: 10.1172/JCI174545 Cell子刊：衰老细胞与巨噬细胞合作促进果蝇肠道转化 Developmental Cell——[11.8] ① 本研究探索体内如何整合多种诱导衰老信号来驱动仅少数细胞的衰老机制；② 在果蝇肠道转化模型中，AKT、JNK和DNA损伤信号同时激活导致部分细胞表现出多种衰老特征；③ 通过遗传手段或使用衰老细胞清除剂消除衰老细胞，可减少组织过度生长并提高存活率；④ 衰老细胞通过招募果蝇巨噬细胞到转化组织中，导致JNK信号的非自主激活，从而促进肿瘤发生；⑤ 本研究揭示了在果蝇肠道转化模型中，衰老细胞通过与巨噬细胞的相互作用，通过多激酶信号网络促进肠道转化的新机制。【原文信息】 Senescent cells and macrophages cooperate through a multi-kinase signaling network to promote intestinal transformation in Drosophila 2024-01-31 , doi: 10.1016/j.devcel.2024.01.009 土壤细菌定植昆虫肠道激活免疫系统的奇妙之旅 PNAS——[11.1] ① 昆虫缺乏获得性免疫，也曾被认为没有免疫记忆，但最近的研究报道了“免疫印记”现象，即低剂量的病原体或非病原微生物刺激免疫并预防病菌感染，但其潜在机制尚不清楚；② PNAS发表的研究性论文揭示了摄入特定的土壤细菌Burkholderia能够穿透豆虫Riptortus pedestris的前肠道上皮细胞，迁移到体液中，从而激活系统性免疫，包括体液和细胞免疫反应；③ 这种激活的免疫反应不仅不会对宿主的健康产生负面影响，反而能够保护昆虫免受后续的病原细菌感染；④ 研究还发现，一旦中断了Burkholderia菌株与肠道上皮细胞的接触，宿主的免疫力会回落到感染前的水平，使昆虫更容易受到微生物感染，说明持续获取环境细菌对于维持有效免疫至关重要。【原文信息】 Ingested soil bacteria breach gut epithelia and prime systemic immunity in an insect 2024-03-04 , doi: 10.1073/pnas.2315540121 LISCure活菌药LB-P8治疗PSC获FDA快速通道资格认定 ① 3月29日，LISCure Biosciences公司宣布，旗下治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）活菌药LB-P8获得FDA快速通道资格认定；② LB-P8是目前在治疗PSC上唯一报告进入临床开发阶段的活菌药产品；③ LB-P8已在2022年获得治疗PSC的孤儿药资格认定，目前正处于2期临床研究阶段；④ LISCure Biosciences公司计划在美国和欧洲多个医疗机构开展该临床研究，并预计在2025年初获得初步结果。【原文信息】 LISCure Biosciences receives U.S. FDA Fast Track designation for LB-P8 for the treatment of primary sclerosing cholangitis (PSC) 2024-03-29 , CISION Affibody PET显像剂ABY-025 2期临床首例胃食管癌患者入组 ① 3月26日，Affibody AB公司宣布，旗下PET/CT显像剂ABY-025，其2期临床试验的首例胃食管癌患者完成入组；② 胃食管癌早期诊断和治疗仍然是医学界面临的难题之一，患者HER2基因表达水平是衡量患者能否从靶向治疗中获益的重要标志；③ 使用ABY-025进行PET/CT成像，可以在注射后3-4小时确认肿瘤HER2基因表达水平的高低，从而预测靶向药物治疗效果；④ 研究还将比较PET/CT成像与组织活检获得的HER2表达水平数据，从而评估这一靶向检测手段能否带来新的治疗契机。【原文信息】 FIRST GASTROESOPHAGEAL CANCER PATIENTS ENROLLED IN PHASE 2 BASKET TRIAL USING AFFIBODY’S PET IMAGING AGENT ABY-025 2024-03-28 , Affibody 瀚科迈博创新药HuA21 1b/2期临床完成首例患者入组 ① 3月29日，瀚科迈博自主研发的1类创新药HuA21注射液，其1b/2期临床试验完成首例受试者入组；② 该研究旨在评估HuA21注射液联合曲妥珠单抗化疗，治疗HER2阳性胃癌患者的安全性、耐受性和有效性；③ 该研究由复旦大学附属中山医院刘天舒教授和安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授共同牵头；④ HuA21在1期临床试验中展现了优异的抗肿瘤活性，有望成为改变现阶段治疗方案的新药，瀚科迈博具有完全自主知识产权。【原文信息】瀚科迈博创新药HuA21注射液 Ib/II 期临床研究完成首例受试者入组 2024-03-29 , 安科生物加科思JAB-30355片临床试验申请获CDE受理 ① 3月28日，北京加科思新药研发有限公司宣布其1类新药JAB-30355片的临床试验申请获国家药品审评中心（CDE）受理；② JAB-30355片是一款针对P53 Y220C的激活剂，用于治疗局部晚期或转移性实体瘤；③ 研究表明，JAB-30355片在多种肿瘤模型中实现了肿瘤消退，包括胃癌、乳腺癌和肺癌等；④ 该药物在美国已获批新药研究申请（IND），将开展针对晚期实体瘤的1/2a期临床试验；⑤ 此外，加科思布局了KRAS G12C抑制剂、SHP2抑制剂、BET抑制剂、GUE抑制剂等多款在研项目。【原文信息】加科思「P53 Y220C激活剂」在华申报临床 2024-03-29 , 药智新闻飞鹤取得加拿大首张婴幼儿配方奶粉生产执照 ① 近日，飞鹤旗下加拿大皇家妙克公司获得加拿大食品检验局（CFIA）批准生产婴幼儿配方奶粉许可；② 该公司计划今年夏天将产品推向加拿大当地零售分销渠道；③ 飞鹤在加拿大的奶粉生产工厂是当地第一家婴幼儿配方奶粉生产企业，且在投产后也是加拿大当地生产、销售的第一个奶粉品牌；④ 2016年年底，飞鹤与加拿大金斯顿市签约，拟在该市投资建厂，该厂于2017年6月份开建，2019年调试完成。【原文信息】飞鹤取得加拿大首张婴幼儿配方奶粉生产执照 2024-03-29 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：章台柳，九卿臣，RZN，注册营养师陈彬林，圆圈儿，好雨，Richard，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗

临床研究

2024-03-20

·生物谷

南方医科大学研究者们揭示了circRNA_0013936有望成为膀胱癌的有效治疗靶点

该研究结果表明circRNA_0013936有望成为BCa的有效治疗靶点。这些发现为膀胱癌的临床治疗提供了理论依据和新思路。膀胱癌 (BCa)是泌尿系统常见的恶性肿瘤，侵袭性膀胱癌患者预后较差。多形核骨髓源性抑制细胞(PMN-MDSCs)是一种病理性活化的免疫细胞，具有很强的免疫抑制功能，出现在许多疾病中。PMNMDSCs浸润肿瘤微环境是肿瘤进展和免疫治疗效果不佳的主要原因之一，其存在与预后不良显著相关。尽管近年来PMN-MDSCs的调控机制研究取得了一些进展，但PMN-MDSCs的病理活化机制仍在很大程度上是未知的，这限制了对这些细胞的选择性靶向。图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-024-01968-2 近日，来自南方医科大学的研究者们在Mol Cancer.杂志上发表了题为“Bladder-cancer-derived exosomal circRNA_0013936 promotes suppressive immunity by up-regulating fatty acid transporter protein 2 and down-regulating receptor-interacting protein kinase 3 in PMN-MDSCs”的文章，该研究表明circRNA_0013936有望成为BCa的有效治疗靶点。 PMN-MDSCs是肿瘤免疫耐受和肿瘤免疫治疗失败的原因之一。本研究发现，膀胱癌(BCa)源性外泌体circRNA_0013936可通过调节脂肪酸转运蛋白2 (FATP2)和受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)的表达，增强PMN-MDSCs的免疫抑制活性。然而，潜在的机制在很大程度上仍然未知。 bca来源的外泌体被分离并用于一系列实验。研究者通过RNA测序用于鉴定差异表达的环状RNA，通过Western blotting、免疫组织化学、免疫荧光、qRTPCR、ELISA和流式细胞术等方法揭示circRNA_0013936促进PMN-MDSC免疫抑制活性的可能机制。 bca来源外泌体中富集的CircRNA_0013936可促进PMN-MDSCs中FATP2的表达，抑制RIPK3的表达。机制上，circRNA_0013936通过海绵分别直接靶向JAK2和CREB1的miR-320a和miR-301b促进了FATP2的表达，抑制了RIPK3的表达。最终，在PMN-MDSCs中，circRNA_0013936通过circRNA_0013936/miR-320a/JAK2通路上调FATP2，并通过circRNA_0013936/miR-301b/CREB1通路下调RIPK3，从而显著抑制CD8+ T细胞的功能。 PMN-MDSCs通过过表达FATP2和低表达RIPK3浸润肿瘤微环境图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-024-01968-2 总之，本研究发现bca来源的外泌体circRNA_0013936通过circRNA_0013936/miR-320a/JAK2通路海绵化miR-320a上调FATP2，通过circRNA_0013936/miR-301b-3p/ CREB1通路海绵化miR301b-3p下调RIPK3，最终促进免疫抑制分子的合成，严重抑制CD8+T细胞的功能和CD8+T细胞分泌IFN-γ。该研究结果表明circRNA_0013936有望成为BCa的有效治疗靶点。这些发现为膀胱癌的临床治疗提供了理论依据和新思路。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Xiaojun Shi et al. Bladder-cancer-derived exosomal circRNA_0013936 promotes suppressive immunity by up-regulating fatty acid transporter protein 2 and down-regulating receptor-interacting protein kinase 3 in PMN-MDSCs. Mol Cancer. 2024 Mar 9;23(1):52. doi: 10.1186/s12943-024-01968-2.