FACL4

咖啡可谓是当代人生活中不可或缺的“ 能量源泉”，早晨没有一杯醇香浓郁的咖啡就无法开启新的一天。顶刊Science上数据统计显示，全世界平均每天要消耗22.5亿杯咖啡，杯子连起来能绕地球7.5圈。 虽然我国全国范围内的人均咖啡饮用杯数仅为9杯/年，但在一二线城市，咖啡年消费量已达到300杯，大部分消费者饮用咖啡的主要目的是提神醒脑（83%）和缓解压力（68%）。 当然，除了提神醒脑之外，大量研究证实，经常饮用咖啡对降低癌症、2型糖尿病发病风险、控制体重、预防帕金森病及阿尔兹海默症等等均有益处。近年来，咖啡的健康益处相关的文章不断涌现，但不可否认的是，咖啡因的本质是一种中枢神经兴奋剂。 所谓“咖无完咖”，在生殖和发育毒性方面，咖啡因被认为是一种慢性应激源，可能对生殖健康和胚胎发育产生不利影响。先前开展的研究证实，母体在怀孕期间摄入咖啡因会对后代的健康产生长期的不利影响，所以为了不让宝宝们“泡”在咖啡里长大，大部分“准妈妈”都会在孕产期强忍着不喝或少喝一口。 但这并不意味着“准爸爸们”中的咖啡爱好者就可以松一口气！近日，来自武汉大学中南医院的研究团队发现，父亲在孕前有饮用咖啡的习惯，都可能会对后代的健康产生影响。具体来说，父系孕前咖啡因暴露（PPCE）会重编程精子miR-142-3p，进一步导致雄性子代出现跨代遗传的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 可以简单理解为，爸爸喝下去的咖啡却伤了孩子的肝。因此，为了自己的后代健康负责（如果你计划要孩子的话），可能需要考虑在育龄期“戒戒咖啡”了。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1002/advs.202405592 这个“戒咖啡”的角度还真没想到？不要小瞧了父亲的影响，你爸爸还得是你爸爸，你现在的身体健康情况一定程度上是父亲导致的。 父系健康与疾病起源（POHaD）理论强调，爸爸的不良生活方式和环境暴露情况是导致后代发育异常以及疾病的重要独立风险因素。举例来说，孕前父亲经常吸烟、摄入高脂肪饮食和接触慢性压力，都会导致胎儿宫内发育迟缓，以及出生后出现脂质代谢功能障碍的概率大大增加。 正如前文提及，怀孕期间母亲需要严格地控制咖啡因摄入，那么“准爸爸们”是否同样需要呢？这个问题引起了科研工作者的好奇，鉴于育龄期男性摄入的咖啡因量往往超过女性，弄清楚整个影响链路“迫在眉睫”。 于是，科研工作者搭建了父亲孕前的咖啡因暴露（PPCE）大鼠模型，模拟人类因咖啡因引起的慢性应激压力——在本研究中，研究者每天给雄性大鼠灌胃15、30和60mg/kg的咖啡因（相当于人类推荐安全剂量的0.5、1和2倍），持续8周，然后让其与雌性大鼠交配产生后代。 首先，证实父亲摄入的咖啡因会诱导成年后代的NASH。 研究者评估PPCE对雄性后代出生前后的肝脏病理学、NAFLD活动评分（NAS）以及甘油三酯代谢的影响。病理学分析显示，无论是在孕期20天还是产后12周，PPCE雄性后代的肝脏中出现脂肪空泡样变性，以及脂质明显蓄积，同时肝脏脂肪变性评分和甘油三酯含量显著增加。 到了产后32周，变化更为明显。PPCE组的血清转氨酶活性（AST和ALT）明显升高，同时肝脏呈现出浅棕色，其重量和指数显著增加。染色结果就更为直观了，PPCE雄性后代的肝脏出现了典型的NASH组织学特征，包括明显的空泡样脂肪变性、炎症浸润和胶原纤维沉积。同时，肝脏NAS和甘油三酯含量也明显升高。 上述发现说明，孕前“准爸爸”饮用大量的咖啡会导致雄性后代的肝脏中脂质积累，进而在成年后发展为NASH。不过这种“遗传”存在明显的性别差异，在雌性后代中没有观察到明显的炎症浸润或纤维化，但雄性后代则出现严重NASH。 PPCE的后代出现NASH 接着，研究者重点关注了PPCE引发雄性后代发生NASH的编程机制。 RNA-seq分析显示，PPCE组胎儿大鼠的肝脏基因表达发生了显著变化，且这些差异表达的基因主要集中在脂质代谢信号中。具体来说，与脂质合成相关的基因被上调，而与β氧化相关的基因被下调。 事实上，肝脏中脂质过量积累会引起的脂肪毒性，进一步诱发线粒体损伤和活性氧（ROS）升高，从而促进肝细胞的炎症反应导致NAFLD的进展。果不其然，观察PPCE组后代发现，肝ROS水平明显更高，以及严重的线粒体损伤，包括线粒体肿胀、破裂和晶粒体丧失。 总结来说，PPCE会导致雄性后代在出生前后均出现肝脏脂代谢功能紊乱、脂质积累和慢性炎症。 PPCE诱导雄性后代在出生前后均出现肝脂代谢紊乱和慢性炎症激活 为了找到关键靶点，研究者重点检查了父代精子和雄性子代大鼠出生前后肝脏miRNA表达特征的变化（精子miRNA是父系遗传信息的载体和表观遗传修饰的重要标志物之一，在后天性状的遗传中发挥着关键作用）。 测序分析显示，与对照组相比，PPCE组中父系精子和胎儿肝脏中多个miRNA的表达发生了变化，其中miR-142-3p的变化最为显著且表现出强烈的器官特异性。而RT-qPCR结果则更能说明问题，在（上文中提及的）孕期20天和产后32周时，PPCE组的肝miR-142-3p表达显著减少。 简单理解为，咖啡因会降低“准爸爸们”精子中的miR-142-3p表达，并将其“传递”至雄性后代的肝脏，导致出生前后肝脏miR-142-3p表达减少。 肝脏miR-142-3p表达减少意味着什么呢？事实上，miR-142-3p能够靶向长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4），发挥调节肝脏脂代谢和炎症反应的作用；相反，miR-142-3p的减少则会诱发小鼠的肝脏脂代谢功能障碍和炎症激活，最终导致NASH的发生。 miR-142-3p靶向ACSL4，调节PPCE雄性后代小鼠的肝脂代谢和炎症反应 但有意思的是，研究者发现，miR-142-3p水平降低的原因要追溯到亲代精子miR-142-3p启动子区域的高甲基化，这是由皮质酮水平升高而非咖啡因本身诱发的。 当然，这并不是指“咖啡无罪”，只能说咖啡因不是“原罪”。 整个链路可以理解为：饮用咖啡会导致父代小鼠的糖皮质激素水平升高，诱发精子miR-142-3p启动子区域的高甲基化，而这种表观遗传学修饰会雄性后代的肝脏中持续存在，导致miR-142-3p表达减少，进而引起肝脏脂质代谢功能障碍，并激活炎症途径，最终导致雄性后代发生NASH。 整个过程的详细机制图 这项研究可谓是“开创性”地证明了父代饮用咖啡与后代肝脏脂代谢紊乱之间的联系，阐明父系NASH的发展起源和编程机制。 因此，“准爸爸”保持健康生活方式可不只是为了自己，还是为了后代的健康着想。 参考资料： [1]Zhang C, Guo Y, Liu Y, Liu K, Hu W, Wang H. Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep 18:e2405592. doi: 10.1002/advs.202405592. Epub ahead of print. PMID: 39291441. 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp ● 哀悼！近期两名顶级科主任突然离世！享年均为59岁！15岁考上大学、天才医生、风湿免疫专家、糖尿病防治大咖！我们无比惋惜悲痛 ● 每一口外卖、瓶装水都影响生殖健康！柳叶刀子刊：微塑料恐侵入并损伤男性生殖系统，尤其是不粘锅涂层 ● 震撼！超百家医院、诊所、药店主动退出医保！国家医保局通报无锡骗保案，举报有奖！“上网比药价”实施，留给药店的时间不多了 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

引言 免疫细胞与脂肪细胞及其他基质成分之间相互作用，以维持脂肪组织的稳态【1】。其中，脂肪组织巨噬细胞（adipose tissue macrophages，ATMs）在调节代谢性炎症中发挥着重要作用【2-6】。巨噬细胞在不同组织中具有极强的异质性和可塑性【7,8】，而目前关于脂肪巨噬细胞的功能/表型分类过于简化。因此，鉴定在肥胖中的致病性ATMs亚群对开发靶向巨噬细胞的免疫疗法至关重要。 2024年09月17日，华中科技大学同济医学院附属同济医院王从义教授团队在Cell Metabolism发表题为PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders的研究论文，就PDIA3对脂肪巨噬细胞的功能调控及其在肥胖发生发展中的作用进行了深入研究。 本研究通过对正常和肥胖患者脂肪组织样本进行单细胞测序，观察到在肥胖个体中累积了一群独特的ATMs亚群，定义为ATF4hi PDIA3hi ACSL4hi CCL2hi炎症和代谢激活的巨噬细胞（inflammatory and metabolically-activated macrophages，iMAMs）。ATF4、ACSL4和CCL2在调节巨噬细胞功能方面发挥重要作用【9-13】，而PDIA3在巨噬细胞中的作用尚未明确。PDIA3属于蛋白质二硫异构酶（protein disulfide isomerase，PDI）家族，具有异构酶和氧化还原活性，参与未折叠蛋白反应【14-16】。然而，PDIA3在肥胖及其发病机制中的作用仍未可知。 研究团队探讨了PDIA3作为人肥胖生物标志物的可行性，并通过DIO模型、整体代谢指标监测、骨髓移植、单核细胞过继、多重转录组测序、蛋白质谱、染色质沉淀、报告基因及定点突变等实验，发现其作为效应分子调节iMAMs功能，从而加剧高脂饮食诱导的肥胖。机制层面，研究人员揭示PDIA3主要影响巨噬细胞的活化和趋化活性，巨噬细胞中敲除PDIA3可保护小鼠在高脂饮食诱导下的肥胖和相关代谢紊乱症状。具体而言，在代谢应激条件下，ATF4作为主转录因子促进PDIA3的表达。PDIA3调节RhoA活性，并通过Hippo-YAP信号通路促进巨噬细胞的活化。该研究利用纳米材料结合siRNA靶向巨噬细胞，发现PDIA3作为肥胖免疫干预靶点，具有广泛的临床转化潜力。 综上所述，本研究揭示了在肥胖个体中的一类新型的ATMs亚群，即ATF4hi PDIA3hi ACSL4hi CCL2hi炎症和代谢激活巨噬细胞（iMAMs）在肥胖中的作用及其相关机制，系统阐述了效应分子PDIA3在肥胖及其发病机制中的关键作用。研究证明分泌型PDIA3是反映肥胖代谢性炎症程度的可靠标志物，靶向抑制PDIA3有望成为治疗肥胖等代谢性疾病的新靶点。 模式图（Credit: Cell Metabolism） 参考文献 1. Brestoff, J.R., and Artis, D. (2015). Immune regulation of metabolic homeostasis in health and disease. Cell 161, 146-160. 10.1016/j.cell.2015.02.022. 2. Chawla, A., Nguyen, K.D., and Goh, Y.P. (2011). Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease. Nature reviews. Immunology 11, 738-749. 10.1038/nri3071. 3. Osborn, O., and Olefsky, J.M. (2012). The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nature medicine 18, 363-374. 10.1038/nm.2627. 4. Odegaard, J.I., and Chawla, A. (2013). The immune system as a sensor of the metabolic state. Immunity 38, 644-654. 10.1016/j.immuni.2013.04.001. 5. McNelis, J.C., and Olefsky, J.M. (2014). Macrophages, immunity, and metabolic disease. Immunity 41, 36-48. 10.1016/j.immuni.2014.05.010. 6. Biswas, S.K., and Mantovani, A. (2012). Orchestration of metabolism by macrophages. Cell metabolism 15, 432-437. 10.1016/j.cmet.2011.11.013. 7. Colin, S., Chinetti-Gbaguidi, G., and Staels, B. (2014). 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引言 铁死亡（Ferroptosis）是铁依赖的脂质过氧化过度累积介导的程序性细胞死亡【1】。铁死亡在肿瘤等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。近些年的研究表明免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中起着重要的促进作用【1, 2】，提示靶向诱导铁死亡是极具潜力的肿瘤治疗方式。然而，肿瘤发生和肿瘤治疗耐受中铁死亡的潜在调控机制还不清楚，这限制了铁死亡在肿瘤治疗中的应用。 2024年6月26日，中山大学肿瘤防治中心邓蓉/朱孝峰团队在Science Translational Medicine发表题为TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer的研究成果。该研究发现了溶酶体胞吐是新型的铁死亡抵抗系统；揭示了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐通过抵抗铁死亡，促进AKT驱动的肿瘤发生和治疗耐受；开发的靶向TRPML1的特异性多肽通过抑制溶酶体胞吐促进铁死亡，在AKT驱动的肿瘤中表现出良好的抗瘤作用。 邓蓉/朱孝峰团队长期以来致力于铁死亡调控机制及其在肿瘤发生发展和治疗中的作用的研究。他们先前发现了铁死亡的“导火索”：PKCβII通过感知脂质过氧化而激活，进而直接磷酸化下游ACSL4，使其发生二聚化激活并生成更多的脂质过氧化物，从而启动了脂质过氧化的快速扩增过程，最终诱导铁死亡的发生（Nat Cell Biol | 朱孝峰/邓蓉团队发现PKCβII感知脂质过氧化促进铁死亡及其在肿瘤治疗中的作用）【3】。这一核心机制的发现首次证实了铁死亡是主动过程，为铁死亡的研究开辟了新方向【1, 2, 4】。然而，肿瘤在发生的过程中往往呈现出铁死亡抵抗，并且大多数肿瘤对铁死亡诱导疗法不敏感，因此鉴定促进肿瘤铁死亡耐受的因子及通路并开发靶向策略是将铁死亡应用于肿瘤治疗的关键。在上述研究的基础上，研究人员利用 CRISPR-Cas9 全基因组转录激活文库筛选介导肿瘤铁死亡耐受的关键因子，发现溶酶体胞吐相关基因 (TRPML1、TFEB、ARL8B、BORCS8、KIF1B、KIF5B、KIF1BP等) 的sgRNA在铁死亡耐受细胞中显著富集。溶酶体胞吐是一种溶酶体向细胞外分泌的行为，对维持溶酶体稳态至关重要【5】。为探讨溶酶体胞吐在铁死亡抵抗中的作用，研究人员通过在多种肿瘤细胞中敲除或回补溶酶体胞吐基因或给予肿瘤细胞溶酶体胞吐抑制剂处理，构建溶酶体胞吐抑制或增强的细胞模型，发现抑制溶酶体胞吐促进肿瘤细胞铁死亡，而增强溶酶体胞吐抑制肿瘤细胞铁死亡。 接下来，研究人员尝试解析溶酶体胞吐抑制肿瘤铁死亡的分子机制。他们利用激酶抑制剂库的筛选鉴定出AKT是肿瘤细胞溶酶体胞吐的主要上游调控因子。发现AKT直接磷酸化TRPML1的 Ser343位点后，能抑制TRPML1的 K552泛素化和蛋白酶体降解，从而稳定TRPML1蛋白水平，增强TRPML1与ARL8B结合以触发溶酶体胞吐作用。溶酶体胞吐通过降低胞内Fe2+继而减少脂质过氧化产生，同时增强质膜修复，最终介导肿瘤细胞铁死亡耐受。至此，研究人员首次证实了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐导致铁死亡耐受及其分子机制，这是肿瘤铁死亡抵抗新模式。 之后研究人员深入探讨了溶酶体胞吐介导的铁死亡耐受在肿瘤发生和肿瘤治疗耐受中的作用。通过在肿瘤细胞和患者肿瘤组织标本中的多级相关分析及功能实验，发现溶酶体胞吐通路激活介导的铁死亡抵抗是AKT高度活化肿瘤的特征之一；利用异种移植瘤及水动力转基因模型，发现TRPML1-ARL8B介导的铁死亡抵抗在AKT驱动的正常细胞向肿瘤细胞的恶性转化过程中发挥关键促进作用。进一步，对临床肿瘤治疗数据的分析显示，溶酶体胞吐通路激活介导的铁死亡抵抗与肿瘤放疗及免疫治疗疗效负相关；利用肿瘤治疗小鼠模型，发现TRPML1-ARL8B介导的铁死亡抵抗是AKT驱动的肿瘤对放疗及免疫治疗耐受的重要原因。这提示TRPML1可作为AKT高度活化肿瘤的治疗新靶标。 最后，研究人员深入分析了TRPML1-ARL8B复合物形成的结构基础，发现ARL8B的54-63位氨基酸是介导其与TRPML1特异性互作的主要区域，进而合成了该区域的竞争性多肽。该多肽通过特异性结合TRPML1，破坏TRPML1与ARL8B的相互作用，从而阻断溶酶体胞吐促进铁死亡，最终抑制AKT驱动的肿瘤发生，并增强AKT高度活化肿瘤对铁死亡诱导剂、放疗、免疫治疗等的敏感性。该多肽在体内外模型上表现出高效、低毒等优势，具有良好的应用前景。 模式图（Credit: Science Translational Medicine） 溶酶体在铁死亡发生中起着举足轻重的作用。溶酶体内富含的二价铁离子是铁死亡相关脂质过氧化产生的决定因子【6, 7】。然而，目前为止，溶酶体稳态调节对铁死亡的调控还不清楚。本研究首次揭示TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐是抑制铁死亡的重要通路，有别于目前发现的铁死亡抑制系统（GPX4-GSH、FSP1-CoQH2、GCH1-BH4及DHODH-CoQH2）【2】。溶酶体胞吐对铁死亡的抑制作用不是通过对脂质过氧化的清除，其是通过溶酶体胞吐将介导脂质过氧化产生的催化剂Fe2+排出细胞，从而从源头抑制脂质过氧化的产生，这是铁死亡抑制的新模式，是AKT驱动的肿瘤发生和肿瘤治疗耐受的重要原因。本研究还开发了靶向TRPML1的特异性多肽并证明其抗肿瘤活性，从溶酶体胞吐调控铁死亡的角度提出针对AKT高度活化肿瘤的防治策略。 参考文献 1 Stockwell, B. R. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell 185, 2401-2421, doi:10.1016/j.cell.2022.06.003 (2022). 2 Lei, G., Zhuang, L. & Gan, B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer 22, 381-396, doi:10.1038/s41568-022-00459-0 (2022). 3 Zhang, H. L. et al. PKCbetaII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis. Nat Cell Biol 24, 88-98, doi:10.1038/s41556-021-00818-3 (2022). 4 Rodencal, J. & Dixon, S. J. Positive feedback amplifies ferroptosis. Nat Cell Biol 24, 4-5, doi:10.1038/s41556-021-00824-5 (2022). 5 Medina, D. L. et al. Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes cellular clearance. Dev Cell 21, 421-430, doi:10.1016/j.devcel.2011.07.016 (2011). 6 Gao, H. et al. Ferroptosis is a lysosomal cell death process. Biochem Biophys Res Commun 503, 1550-1556, doi:10.1016/j.bbrc.2018.07.078 (2018). 7 Rizzollo, F., More, S., Vangheluwe, P. & Agostinis, P. The lysosome as a master regulator of iron metabolism. Trends Biochem Sci 46, 960-975, doi:10.1016/j.tibs.2021.07.003 (2021). http://doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1126/scitranslmed.adk0330 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述