FACL4

首先是各种死亡提出的时间表具体形式如下1、Apoptosis（凋亡）细胞凋亡，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。细胞凋亡的发现：细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。细胞凋亡的分子机制：细胞凋亡的检测方法：2、Necroptosis，坏死性凋亡坏死性凋亡是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。3、细胞焦亡（Pyroptosis）细胞焦亡是由炎性小体激活引起的，在炎症和免疫中起着重要的作用。炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。4、Ferroptosis（铁死亡）Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。ACSL4、LPCAT3与ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。对铁死亡感兴趣的同学，可以看一下这篇文献5、Parthanatos2023年发表的博士论文中，此种死亡方式还是以英文进行描述。Parthanatos是一种PARP1依赖性，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病。6、Entotic cell deathEntotic cell death是细胞“同类相食”的一种，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。7、Netotic cell deathNetotic cell death是由NET驱动的,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：• NADPH氧化酶介导的ROS产生；• 自噬；• 颗粒酶的释放和转运；• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。8、Lysosome-dependent cell death溶酶体依赖性细胞死亡溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。9、Autophagy-dependent cell death自噬依赖性细胞死亡自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。10、AlkaliptosisAlkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。11、Oxeiptosis（氧死亡）Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。细胞死亡研究非常火热，也是我研究的一个方向，分享出来和大家一起学习。内容转载自医学检验知识速记，如有侵权，请联系删除声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，其中，非小细胞肺癌(NSCLC)占病例的80%。尽管分子靶向治疗和免疫治疗可用于肺癌患者，但由于耐药导致的复发和疾病进展很常见。肿瘤干细胞(CSCs)是肿瘤起始、耐药和转移的关键驱动因素，在肿瘤免疫逃避和免疫治疗耐受中起着关键作用。CSCs具有自我更新和分化的潜力，可以在低细胞数量的情况下促进和维持肿瘤的生长，它们必须首先克服免疫监视的强大屏障。研究人员推测部分CSCs能够逃避免疫细胞的检测和清除，逃避抗肿瘤免疫;然而，这种现象背后的具体机制在很大程度上仍然未知。图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41392-024-01772-w近日，来自北京协和医学院的研究者们在Signal Transduct Target Ther杂志上发表了题为“Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer”的文章，该研究表明通过靶向CSCs的铁死亡代谢可提高肺癌免疫治疗的疗效，这是一种机制导向的治疗策略的潜力。肿瘤干细胞(CSCs)已被确定为免疫治疗相关耐药的关键参与者。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡形式，受细胞代谢重塑的高度调节，并已显示与免疫治疗联合使用时具有协同效应。CSCs的代谢适应驱动肿瘤抵抗，但其在肿瘤免疫逃避中的铁死亡防御机制尚不清楚。通过代谢组学、转录组学、肺上皮特异性CPT1A敲除小鼠模型和临床分析，研究者证明了CPT1A是脂肪酸氧化的关键限速酶，与来自肿瘤相关巨噬细胞的左旋肉碱一起作用，驱动肺癌中铁中毒抵抗和CD8+ T细胞失活。在机制上，CPT1A抑制c-Myc的泛素化和降解，而c-Myc转录激活CPT1A的表达。CPT1A/c-Myc正反馈回路通过激活NRF2/GPX4系统进一步增强细胞抗氧化能力，并通过下调ACSL4减少磷脂多不饱和脂肪酸的数量，从而抑制CSCs的铁死亡。值得注意的是，靶向CPT1A可增强荷瘤小鼠免疫检查点阻断诱导的抗肿瘤免疫和肿瘤铁死亡。靶向cpt1a介导的代谢重塑诱导铁死亡，并与免疫治疗协同抑制肿瘤进展图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41392-024-01772-w总之，本研究表明CPT1A对肺癌干细胞(LCSCs)的铁死亡抗性有显著影响，驱动复杂的代谢重编程。此外，研究发现了CPT1A和c-Myc之间在LCSCs铁死亡过程中的一种新的反馈调节机制，揭示了代谢重连接如何在免疫清除过程中支持肿瘤细胞存活。这些发现为开发一种潜在的治疗策略提供了新的见解，该策略旨在破坏LCSCs中的铁死亡耐药性以抑制肿瘤进展，具有良好的临床意义。参考文献Lei Ma et al. Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024 Mar 7;9(1):64. doi: 10.1038/s41392-024-01772-w.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占病例的80%。 3月7日，中国医学科学院罗云萍、陈翀共同通讯在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表题为“Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer”的研究论文， 研究揭示了CPT1A对LCSCs的铁死亡抗性有显著影响，并推动了复杂的代谢重编程。此外，研究人员还发现了CPT1A和c-Myc在LCSCs的铁死亡过程中存在一种新的反馈调节机制，揭示了代谢重新布线如何在免疫清除过程中支持肿瘤细胞生存。这些发现为开发潜在的治疗策略提供了新的见解，旨在破坏LCSCs中的铁死亡耐药性以抑制肿瘤进展，并具有良好的临床意义。靶向CPT1A代表了一种之前被忽视的方法，可以与免疫治疗相结合，协同诱导LCSCs中的铁死亡。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01772-w 研究背景 01 铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡类型，与各种生物过程有关，包括发育、衰老、免疫和癌症。代谢、活性氧 （ROS） 生物学和铁调节这三个重要研究领域的融合为理解铁死亡奠定了基础。最近的研究揭示了癌症干细胞（CSCs）的代谢可塑性，并为代谢重新布线如何在CSCs对铁死亡的抵抗中发挥关键作用提供了有趣的见解。在某些情况下，这种代谢重编程与对铁死亡的获得性敏感性相关联，为治疗耐药肿瘤提供了新的可能性。此外，CSCs通常表达较高水平的抗氧化蛋白以降低ROS水平并维持氧化还原稳态，这可能赋予其对铁死亡的抵抗性。此外，已经显示经历铁死亡的癌细胞释放各种损伤相关分子模式（DAMPs）。 因此，铁死亡可能作为一种免疫原性细胞死亡形式，增加CSCs对铁死亡的敏感性可能会提高免疫疗法在肺癌治疗中的有效性。 越来越多证据表明，脂肪酸氧化（FAO）代谢对CSCs的存活至关重要，并在铁死亡中扮演关键角色。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO中的关键酶，调控长链脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β-氧化。 CPT1A已被确认为肿瘤进展的重要推动因子，并参与癌症发展和转移的各个方面。 通过使用CPT1抑制剂对脂肪酸氧化进行药物抑制，可以使肿瘤细胞持续对化疗或免疫疗法诱导的肿瘤细胞死亡敏感。由癌基因突变和关键癌基因（如 c-Myc 和突变 RAS）控制的细胞信号改变所驱动的代谢重编程是肺癌进展的关键因素。致癌性c-Myc在代谢重塑和协调抗氧化反应中发挥重要作用，这对于维持氧化还原平衡和促进肿瘤细胞存活至关重要。然而，CPT1A和c-Myc之间相互作用在调节CSCs对铁死亡和免疫逃避抵抗中的潜在调控作用仍未得到深入探讨。 研究发现 02 通过代谢组学、转录组学、肺上皮特异性CPT1A基因敲除小鼠模型和临床分析，研究人员证明了CPT1A，作为脂肪酸氧化的关键限速酶，与肿瘤相关巨噬细胞来源的左旋肉碱共同作用，推动肺癌中的铁死亡抗性和CD8+T细胞失活。在机制上，CPT1A抑制c-Myc的泛素化和降解，而c-Myc转录激活CPT1A的表达。CPT1A/c-Myc正反馈回路通过激活NRF2/GPX4系统进一步增强细胞抗氧化能力，并通过下调ACSL4的表达减少磷脂多不饱和脂肪酸的含量，从而抑制CSCs中的铁死亡。靶向CPT1A增强了免疫检查点阻断诱导的抗肿瘤免疫和肿瘤铁死亡。 这些结果说明了通过靶向CSCs铁死亡中的代谢脆弱性来提高肺癌免疫治疗疗效的机制引导治疗策略的潜力。 研究结论 03 综上所述， 研究揭示了CPT1A对LCSCs的铁死亡抗性有显著影响，并推动了复杂的代谢重编程。此外，研究人员还发现了CPT1A和c-Myc在LCSCs的铁死亡过程中存在一种新的反馈调节机制，揭示了代谢重新布线如何在免疫清除过程中支持肿瘤细胞生存。这些发现为开发潜在的治疗策略提供了新的见解，旨在破坏LCSCs中的铁死亡耐药性以抑制肿瘤进展，并具有良好的临床意义。靶向CPT1A代表了一种之前被忽视的方法，可以与免疫治疗相结合，协同诱导LCSCs中的铁死亡。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01772-w 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情