Lattice Corneal Dystrophy Type 1

首先是各种死亡提出的时间表具体形式如下1、Apoptosis（凋亡）细胞凋亡，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。细胞凋亡的发现：细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。细胞凋亡的分子机制：细胞凋亡的检测方法：2、Necroptosis，坏死性凋亡坏死性凋亡是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。3、细胞焦亡（Pyroptosis）细胞焦亡是由炎性小体激活引起的，在炎症和免疫中起着重要的作用。炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。4、Ferroptosis（铁死亡）Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。ACSL4、LPCAT3与ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。对铁死亡感兴趣的同学，可以看一下这篇文献5、Parthanatos2023年发表的博士论文中，此种死亡方式还是以英文进行描述。Parthanatos是一种PARP1依赖性，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病。6、Entotic cell deathEntotic cell death是细胞“同类相食”的一种，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。7、Netotic cell deathNetotic cell death是由NET驱动的,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：• NADPH氧化酶介导的ROS产生；• 自噬；• 颗粒酶的释放和转运；• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。8、Lysosome-dependent cell death溶酶体依赖性细胞死亡溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。9、Autophagy-dependent cell death自噬依赖性细胞死亡自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。10、AlkaliptosisAlkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。11、Oxeiptosis（氧死亡）Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。细胞死亡研究非常火热，也是我研究的一个方向，分享出来和大家一起学习。内容转载自医学检验知识速记，如有侵权，请联系删除声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

首先是各种死亡提出的时间表具体形式如下1、Apoptosis（凋亡）细胞凋亡，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。细胞凋亡的发现：细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。细胞凋亡的分子机制：细胞凋亡的检测方法：2、Necroptosis，坏死性凋亡坏死性凋亡是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。3、细胞焦亡（Pyroptosis）细胞焦亡是由炎性小体激活引起的，在炎症和免疫中起着重要的作用。炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。4、Ferroptosis（铁死亡）Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。ACSL4、LPCAT3与ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。对铁死亡感兴趣的同学，可以看一下这篇文献5、Parthanatos2023年发表的博士论文中，此种死亡方式还是以英文进行描述。Parthanatos是一种PARP1依赖性，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病。6、Entotic cell deathEntotic cell death是细胞“同类相食”的一种，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。7、Netotic cell deathNetotic cell death是由NET驱动的,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：• NADPH氧化酶介导的ROS产生；• 自噬；• 颗粒酶的释放和转运；• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。8、Lysosome-dependent cell death溶酶体依赖性细胞死亡溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。9、Autophagy-dependent cell death自噬依赖性细胞死亡自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。10、AlkaliptosisAlkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。11、Oxeiptosis（氧死亡）Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。细胞死亡研究非常火热，也是我研究的一个方向，分享出来和大家一起学习。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

大多数蛋白折叠成稳定的、形态独特的三维形状。相比之下，真核细胞中10%到20%的蛋白质组并没有采用稳定的结构。 大多数蛋白折叠成稳定的、形态独特的三维形状。相比之下，真核细胞中10%到20%的蛋白质组并没有采用稳定的结构。表现出内在无序性的蛋白结构域的典型特征是由有限的氨基酸残基组成的不寻常序列，被称为低复杂性结构域（low-complexity domain, LCD）序列。蛋白中的LCD序列对细胞生物学很重要。它们排列在核孔的渗透性通道上，允许中间丝（intermediate filament）的组装，并协助组装各种不被脂质膜包围的核斑点（nuclear puncta）和细胞质斑点（cytoplasmic puncta）。尽管缺乏折叠，LCD以一种允许从水溶液中进行相分离的方式进行自我结合。相分离的试验已经成为研究LCD自我结合及其与活细胞中LCD功能的潜在关系的有用工具。这类研究产生了相互矛盾的观察结果。普遍的想法是LCD在没有任何形式的蛋白结构的情况下进行自我结合。另一种观点认为，LCD的自我结合是由不稳定结构的形成引起的，而且这种结构次序是由氢键网络促进的，允许以交叉β相互作用的形式进行有利的链间粘附，正如Linus Pauling在70年前所描述的那样。 在一项新的研究中，为了测试LCD序列是否使用主链氢键来促进相分离，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员构建了与RNA结合蛋白TDP-43 RNA相关的LCD变体（下称构建体），且这些LCD变体在已知以交叉β构象组装的区域没有单独的氢键。这些构建体允许对主链氢键对相分离的重要性进行实验评估。在对神经丝轻链（NFL）蛋白、微管相关tau蛋白和异质核RNPA2（hnRNPA2）RNA结合蛋白的研究中，他们进一步探究了主链氢键的作用，以确定已知导致人类神经疾病的突变是否会产生额外的氢键，从而提高这些蛋白的LCD序列内交叉β相互作用的亲和力。相关研究结果发表在2022年7月1日的Science期刊上，论文标题为“Mutations linked to neurological disease enhance self-association of low-complexity protein sequences”。 这些作者制备了23个TDP-43 LCD变体，这些变体在对自我结合和相分离至关重要的区域缺乏形成单个氢键的能力。九个相邻的变体阻碍了相分离。这些变体的位置与两个不同的TDP-43蛋白低温电镜重建独立报道的交叉β结构中几乎相同的区域的位置精确对应。在疾病相关的NFL、tau和hnRNPA2蛋白的LCD序列内，替换一个脯氨酸以允许额外的氢键形成的突变体被发现形成异常稳定的自我结合体。通过化学修饰阻断与这一突变氨基酸残基相关的肽氮参与主链氢键的能力，逆转了这种异常的稳定性。 蛋白结构处于平衡的边缘，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn5582。 综上所述，这些作者研究的LCD序列通过形成特定交叉β组合形式的不稳定结构而发挥作用。这些结构可以通过去除单个主链氢键来削弱，或者通过人类突变添加单个氢键来加强，这表明它们在热力学平衡的阈值上保持平衡。这些结构的不稳定性为细胞组装的许多方面提供了一个动态的维度，以及通过许多形式的翻译后修饰进行调节的机会。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Xiaoming Zhou et al. Mutations linked to neurological disease enhance self-association of low-complexity protein sequences. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn5582.